Universiteit Leiden Universiteit Leiden

Nederlands English

Leidse wetenschappers pakken kanker aan de basis aan

Kanker is tegenwoordig de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland. Ieder jaar wordt op Wereldkankerdag (4 februari) extra stil gestaan bij de gevolgen en mogelijke bestrijding van deze ziekte. Biowetenschappers van de Universiteit Leiden onderzoeken kanker op fundamenteel niveau en staan daarmee aan de basis van nieuwe behandelingen. Een greep uit actueel en baanbrekend onderzoek.

Tumoren bestrijden met licht

Slechts een fractie van de chemokuren komt daadwerkelijk in de tumor terecht. 
Bovendien zijn chemotherapieën weinig selectief; ze doden ook gezonde cellen en veroorzaken dus ernstige bijwerkingen. Chemicus Sylvestre Bonnet wil chemotherapie combineren met licht, een minder schadelijke manier om kanker te genezen.

Wat wordt er onderzocht? 

Bonnet ontwerpt antikankermoleculen die geactiveerd worden door licht. De moleculen bevatten het metaal ruthenium. Dit metaal bindt zich aan moleculen en heeft fotochemische eigenschappen: de rutheniumverbinding kan onder invloed van licht veranderen.

Wat is er ontdekt?

Bonnet heeft een manier bedacht om de toxiciteit van ruthenium in het lichaam uit te zetten. Hij modificeert rutheniumverbindingen met biotine en methionine zodat het rutheniumion zich op weg naar de tumor niet meer aan andere moleculen kan binden. De tumoren worden direct met licht bestraald om het nieuwe molecuul lokaal te activeren zodat het de kankercellen kapot maakt. De rest van het lichaam blijft gespaard want de fractie van de chemo die de tumor niet bereikt, blijft inactief. 

Wat betekent dat voor verder onderzoek/behandelmethoden? 

Het idee is gepatenteerd en in de toekomst wil Bonnet met medische instituten en private partners gaan samenwerken om deze nieuwe moleculen naar de patiënt te kunnen brengen. Voor patiënten betekent het dat ze tijdens de behandeling niet aan veel licht moeten worden blootgesteld, om het medicijn niet vroegtijdig te activeren. Daarnaast blijft het zaak ervoor te zorgen dat een zo groot mogelijk percentage van het toegediende medicijn in de tumor terecht komt en niet elders in het lichaam. Bonnet: ‘Dat proberen wij, net als veel andere onderzoekers, voor elkaar te krijgen met behulp van nanotechnologie.'

 

Afval scheiden in de cel verfijnt kankertherapie

Hermen Overkleeft is hoogleraar bio-organische synthese: hij maakt nieuwe moleculen. Overkleeft werkt met het proteasoom, een van de belangrijkste afbraakmachines van het lichaam. Dit grote eiwitcomplex in de cel breekt andere eiwitten af die overbodig of beschadigd zijn.

Wat onderzoekt u? 

‘Er is een medicijn, Bortezomib, dat als proteasoomremmer werkt. Het wordt als laatste paardenmiddel ingezet tegen agressieve bloedkankers als de ziekte van Kahler. Het idee erachter is: een tumorcel heeft een hogere eiwitdynamiek dan een gezonde cel. Maar eigenlijk is het een wonder dat we zoiets breeds en alomtegenwoordigs als het proteasoom gedeeltelijk plat kunnen leggen. Wat ik doe is heel gedetailleerd kijken wat er in dat proteasoom gebeurt, zodat we het medicijn kunnen verfijnen. De tumorcel legt dan het loodje maar de gezonde cel niet. En we hopen het middel ook te kunnen inzetten tegen vaste tumoren.’

Wat heeft u ontdekt? 

'Het proteasoom knipt eiwitten in drie verschillende residuen: vettige, zure en basische. Wij hebben alle combinaties van enzymactiviteit onderzocht. Daardoor weten we nu welke enzymremmer de tumorcel het beste kapotmaakt en welke helemaal niet. De zure en basische activiteit samen platleggen doet bijvoorbeeld helemaal niets. De vettige en basische activiteit tegelijk platleggen werkt het best.’

Wat betekent dat inzicht voor verder onderzoek/behandelmethoden? 

‘Op die laatste combinatie gaan we dus focussen, in de hoop het optimale regime te vinden, en beide activiteiten te combineren in één verbinding. Samen met een Zwitserse hematoloog en een proteasoomfysioloog uit Amerika heb ik een patent aangevraagd, in de hoop dat de farmaceutische industrie er iets mee gaat doen. Maar ik wil eerst in eigen huis een stapje verder gaan richting de patiënt: is de verbinding toxisch? Wordt hij goed opgenomen in het lichaam? Onze nieuwe tenure tracker Mario van der Stelt gaat hiermee aan de slag.’

 

Hoe uitzaaiing geremd wordt door genen uit te schakelen

Bob van de Water, hoogleraar Drug Safety Sciences, reconstrueert de manier waarop borstkanker uitzaait. Zijn onderzoeksteam werkt nauw samen met het Erasmus Medisch Centrum.

Wat onderzoekt u? 

‘We proberen te achterhalen op welke manier borstkanker uitzaait en welke genen hierbij een rol spelen. Dat doen we door de migratie van gekweekte menselijke borsttumorcellen te volgen en door genen één voor één uit te zetten om te zien welk effect dat heeft op het migratiegedrag. Dat leidt tot nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.’

Wat heeft u ontdekt? 

‘We hebben een aantal genen gevonden die een rol spelen bij de uitzaaiing van borstkanker zoals het gen SRPH1. Uit ons onderzoek met het Erasmus Medisch Centrum blijkt dat de kans op uitzaaiing groter is als dit gen actiever is. En bij diermodellen wordt het uitzaaien van borstkankercellen geremd als we dit gen uitschakelen.’

Wat betekent dat voor verder onderzoek/behandelmethoden? 

‘Op dit moment is het nog niet mogelijk om SRPH1bij mensen uit te schakelen. Er moet nog onderzocht worden of dit nadelige effecten heeft op andere vitale orgaansystemen in het lichaam. Ook moeten we nog begrijpen hoe SRPK1 een interactie aangaat met andere genproducten in tumorcellen. Wellicht zijn deze laatste genen uiteindelijk beter te beïnvloeden dan SRPK1. Nieuw onderzoek wijst dat hopelijk uit.’

 

Kankercellen aanzetten tot zelfmoord

Celbioloog Erik Danen van het Leiden Academic Center for Drug Research (LACDR) bestudeert hoe cellen ‘zelfmoord’ plegen wanneer hun DNA onherstelbaar beschadigd raakt. Dat geeft inzicht in de vraag hoe kankercellen het menselijk afweermechanisme en chemotherapie kunnen trotseren.

Wat onderzoekt u? 

‘Cellen hebben het vermogen om beschadigd DNA te herkennen en te repareren. Als de schade te groot is, krijgen cellen de opdracht om zichzelf af te laten sterven. Maar kankercellen houden zich vaak in leven; zelfs met beschadigd DNA. Wij hebben het netwerk van signalen in kaart gebracht die dit zelfmoordproces controleren. We keken welke genen erbij zijn betrokken en wat voor veranderingen er plaatsvinden in eiwitten.’

Wat heeft u ontdekt? 

‘We ontdekten een mix van positieve en negatieve signalen die er samen voor zorgen dat cellen precies kunnen bepalen wanneer de DNA schade te groot is om te repareren en ze zelfmoord moeten plegen. Uitschakeling van sommige genen die bij deze signalen een rol spelen kan ervoor zorgen dat kapotte cellen veel sneller zelfmoord plegen.’

Wat betekent dat voor verder onderzoek/behandelmethoden? 

‘We zoeken nu uit welke van de gevonden genen de gevoeligheid voor bestraling of chemotherapie kan vergroten als dat gen wordt uitgeschakeld. Een vervolgstap is om te kijken of het enzym, dat dit gen aanmaakt, geremd kan worden met een chemische stof. Dat is het startpunt voor de ontwikkeling van een medicijn dat de ongevoeligheid van kankercellen voor therapie ongedaan maakt.’

 

Zebravisembryo’s onthullen route kankercellen

De Leidse biologe Ewa Snaar-Jagalska gebruikt embryo’s van doorzichtige zebravissen om te zien hoe kankercellen zich verspreiden. Haar ontdekking kan grote gevolgen hebben voor de klinische behandeling van kanker.

Wat wordt er onderzocht? 

Ewa Snaar-Jagalska bestudeert met collega-biologen in het Celobservatorium van de Universiteit Leiden de route die kankercellen afleggen. Ze gebruiken hiervoor embryo’s van zebravissen omdat deze doorzichtig zijn waardoor de verspreiding van tumoren goed te volgen is.

Wat is er ontdekt? 

Het onderzoeksteam ontdekte dat bepaalde witte bloedcellen - neutrofielen - een cruciale rol spelen. Neutrofielen zijn immuuncellen waarvan altijd gedacht werd dat ze een remmende werking hebben op tumoren. Ze remmen inderdaad de groei van primaire tumoren, maar de doorzichtige zebravisjes lieten ook zien dat neutrofielen dwars door allerlei weefsels heen bewegen en dat uitzaaiende kankercellen precies hun route volgen.

Wat betekent dat inzicht voor verder onderzoek/behandelmethoden? 

Die ontdekking kan grote gevolgen hebben voor de klinische behandeling van kanker, stelt Snaar-Jagalska. Patiënten slikken namelijk vaak zogenoemde angiogeneseremmers die de groei van primaire tumoren remmen, maar als bijwerking ook extra uitzaaiingen kunnen veroorzaken. Dit geneesmiddel stimuleert mogelijk de migratie van neutrofielen. Met deze nieuwe kennis proberen onderzoekers dit proces te beïnvloeden. Ze kunnen bijvoorbeeld genen één voor één uitschakelen om te zien wat voor gevolgen dat heeft. En met zebravisembryo’s kunnen nieuwe potentiële medicijnen worden getest die uitzaaiingen blokkeren.

 

Nieuw vaccin bestrijdt baarmoederhalskanker

Ferry Ossendorp is hoogleraar Moleculair gedefinieerde vaccinbiologie bij het LUMC. Hij werkt nauw samen met collega’s van Geneeskunde en Wiskunde en Natuurwetenschappen. Dat maakt het mogelijk om goede synthetische vaccins te ontwerpen.

Wat onderzoekt u? 

‘Als tumorimmunoloog ontwikkel ik nieuwe vaccins die het menselijk afweersysteem activeren om kankercellen aan te vallen. Sommige soorten kanker zoals baarmoederhalskanker worden mede veroorzaakt door een virus. Wij onderzoeken hoe we immuuncellen in stelling kunnen brengen die samen de tumor gaan opruimen. Het is dus geen preventief vaccin, maar een therapeutisch vaccin voor vrouwen die al kanker hebben. Een groot voordeel is dat het veel minder bijwerkingen heeft danchemotherapie en bestraling.’

Wat heeft u ontdekt? 

‘We weten nu hoe we vaccins het beste synthetisch kunnen maken en dat er een heel effectieve afweer tegen kankercellen ontstaat als we deze peptiden combineren met een immuunstimulator.’

Wat betekent dat inzicht voor verder onderzoek/behandelmethoden? 

‘Het nieuwe vaccin wordt dit jaar voor het eerst op patiënten getest. Als dat goed werkt, duurt het nog vijf tot tien jaar voordat het vaccin eventueel op de markt kan komen. Er is een groeiend inzicht dat meer soorten kanker gerelateerd zijn aan een virus en dat betekent dat er ook voor andere soorten kanker wellicht therapeutische vaccins mogelijk zijn.’

 

Trucs om het immuunsysteem te pimpen

Chemisch bioloog Sander van Kasteren ontwikkelt chemische stoffen die het immuunsysteem beter zijn werk laat doen.

Wat onderzoekt u? 

‘Ik zoek nieuw trucs om het immuunsysteem te pimpen. Antigeen presenteercellen checken door middel van een hapje uit hun omgeving of er foute cellen zijn. In dat geval knippen ze een foute cel zoals een kankercel in stukjes. Ze presenteren die aan T-cellen, de soldaatcellen van het immuunsysteem, die vervolgens in de aanval gaan. Maar antigeen presenteercellen knippen vaak iets te fanatiek waardoor de stukjes te klein worden en T-cellen ze niet herkennen. Ik maak stoffen die de snelheid van dit opknipproces veranderen waardoor antikankervaccins efficiënter kunnen werken.’

Wat heeft u ontdekt? 

‘Het is inderdaad mogelijk om dit knipproces positief te beïnvloeden. In een eerste test met een modelvaccin is het gelukt om de immuunreactie te vertienvoudigen.’

Wat betekent dat inzicht voor verder onderzoek/behandelmethoden? 

‘We maken nu de stap naar het toepassen van deze stoffen op echte antikanker vaccins. Hierbij focussen we op soorten kanker die mede door een virus worden veroorzaakt zoals baarmoederhalskanker, maar ook op niet-virus gerelateerde kankers zoals darmkanker en huidkanker. Als we de resultaten met het modelvaccin naar een echt antikanker vaccin kunnen vertalen, zal dat van grote invloed zijn op de toekomstige immuuntherapie tegen deze ziekte.’