Universiteit Leiden Universiteit Leiden

Nederlands English

Belangrijke factor in uitzaaiing van borstkanker geïdentificeerd

Leidse onderzoekers ontdekten dat het eiwit annexine A1 een belangrijke rol speelt in uitzaaiing van borstkanker. Het reguleert de plasticiteit van cellen waardoor tumorcellen beweeglijk worden en kunnen uitzaaien. Dinsdag 23 maart publiceren ze hun resultaten in PNAS Online Early Edition.

Het onderzoek werd hoofdzakelijk verricht door Marjo de Graauw en Martine van Miltenburg uit de onderzoeksgroep van Bob van de Water van het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR).

Rustig

Een tumor ontstaat door ongecontroleerde groei van cellen. Die cellen zijn normaal gesproken stevig met elkaar verbonden door eiwitten die de interactie tussen cellen regelen. In dit stadium zijn tumorcellen ‘rustig’, hebben weinig annexine A1 en zijn niet in staat om uitzaaiingen te vormen. Maar in tumorweefsel met veel annexine A1 verliezen de cellen het contact met elkaar en ontstaat er een agressiever (invasief) type. In tegenstelling tot de rustige tumorcellen zijn deze agressieve cellen in staat om te ontsnappen. Ze kunnen zich verplaatsen door het lichaam via een bloed- of lymfvat om zich ergens anders in het lichaam te nestelen, de zogenoemde metastasevorming ofwel uitzaaiing.

Ontstaan van tumoren en uitzaaiingen: normaal weefsel (1), primaire (epitheliale) tumor met een lage annexine A1 expressie (2) basale tumor met invasief gedrag (de pijl geeft de verhoogde annexine A1 expressie aan) (3) uitzaaiing elders in het lichaam (4).

Subprocessen

In de onderzoeksgroep van Van de Water wordt het proces van verandering van de kankercellen en de uitzaaiing die er het gevolg van is, onderzocht. ‘Dat hele proces kan je opdelen in subprocessen’, vertelt hij. ‘Het ontstaan van het ‘agressieve’ gedrag van de tumorcellen. De vorming van nieuwe bloedvaten, die noodzakelijk zijn voor de tumor om zich te kunnen handhaven. De vaardigheid van de cellen om in de bloedbaan te komen en zich in de bloedcirculatie te handhaven. Ten slotte moeten ze ander weefsel herkennen, waarin de voor hen specifieke gunstige factoren aanwezig zijn.’ Binnen dit onderzoek wordt systematisch gezocht naar factoren die betrokken zijn bij de vorming van uitzaaiingen en die eventueel later gebruikt kunnen worden als target voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Sleutelproces

Een van de sleutelprocessen bij de uitzaaiing is de verandering van het rustige type kankercellen naar het beweeglijke. ‘Wij hebben ontdekt dat verhoogd annexine A1 bijdraagt aan een meer beweeglijk en daarmee agressief gedrag van tumorcellen’, vertelt Van Miltenburg. ‘Hoe hoger de expressie van annexine A1, hoe meer uitzaaiingen, simpel gezegd.’ Vervolgens bekeken de onderzoekers wat er gebeurt als annexine A1 in een agressieve cel wordt uitgeschakeld. ‘Frappant is dat die cel weer verandert van agressief naar rustig. De tumorgroei wordt niet door de verlaging van annexine A1 beïnvloed, maar er ontstaan wel beduidend minder uitzaaiingen.’ De onderzoekers hebben ook onderzocht hoe annexine A1 dit gedrag bepaalt. Dit gebeurt door het reguleren van de informatieoverdracht in de tumorcellen die verloopt via de zogenoemde TGFbèta-receptor. Deze receptor bleek al eerder betrokken te zijn bij de uitzaaiing van tumorcellen. Annexine A1 lijkt de schakelaar te zijn om de signalen van de TGFbèta-receptor goed door te geven.

Marker

Ondanks de veelbelovende resultaten is het geen optie om remming van annexine A1 als kankertherapie te gebruiken. Annexine A1 vervult immers ook in gezonde lichaamscellen een belangrijke functie en het komt in relatief grote hoeveelheden voor. Het bestrijden van annexine A1 met behulp van medicatie, zou daarom te veel bijwerkingen hebben. Maar de onderzoekers denken wel dat het een ‘marker’ voor de invasieve basale – dus niet uitgezaaide – borstkanker kan worden. ‘Bij de vorming en uitzaaiing van borstkanker zijn vele genen en eiwitten betrokken. Maar weinig van de markers die tot nu toe geïdentificeerd zijn, komen zo specifiek tot expressie in basale borstkanker als annexine A1’, zegt Van Miltenburg. Door annexine A1 als marker te gebruiken, kan een specifieke diagnose gesteld worden en de therapie hierop worden aangepast. Dit zal nog verder onderzoek behoeven, waar de onderzoekers in de groep hard aan werken.