Universiteit Leiden

nl en
Daniel Weinbuch

Dubbelslag tegen ontstekingsziekten

Combinatie van twee potentiële geneesmiddelen geeft zicht op een 'superblokkade' van een overactief immuunsysteem, schrijven Leidse wetenschappers in Nature. De doorbraak was het kristalliseren van het betrokken membraaneiwit.

Achterdochtig immuunsysteem

Ons immuunsysteem is bedoeld om het eigen lichaam te beschermen tegen indringers. Maar soms gedraagt het zich te achterdochtig, en keert het zich tegen datzelfde lichaam. Er ontstaat dan een chronische ontsteking, bijvoorbeeld  bij multiple sclerose, reuma of atherosclerose ('aderverkalking').

Ontstekingsreacties onderdrukken

Laura Heitman, Ad IJzerman, Henk de Vries en Natalia Ortiz Zacarias van het Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR) publiceren deze week in vakblad Nature een onderzoek, dat kan leiden tot een verbeterde manier om zulke ontstekingsreacties te onderdrukken. Hun onderzoek richt zich op de CCR2-receptor. De Leidenaren werken samen met een Amerikaans team onder leiding van Tracy Handel en Irina Kufureva,

Sleutelgat op nanoschaal

Een receptor is een soort sleutelgat op nanoschaal aan de buitenkant van een cel – in het celmembraan -  waar een specifiek sleutelmolecuul precies op past.  Het immuunsysteem omvat allerlei soorten afweercellen, elk met diverse types receptoren. De sleutelmoleculen heten chemokines, en die worden geproduceerd door cellen in zieke weefsels. Afweercellen bewegen zich automatisch naar een hogere concentratie chemokine, doorgaans dus naar lichaamsdelen waar ze nodig zijn.

Blokkeerders werken nauwelijks

Maar patiënten met reuma of atherosclerose produceren te veel CCL2, de chemokine voor de CCR2-receptor. Er zijn meerdere middelen bekend die de CCR-2-receptor kunnen blokkeren, wat de ontsteking zou onderdrukken. Maar helaas, als medicijn in mensen blijken die 'blokkeerders' stuk voor stuk weinig effectief.     

Kristallisatie van eiwit

Om tot op atomair niveau te achterhalen hoe dit werkt, onderzochten Heitman en haar collega's het CCR-2-eiwit met röntgenstraling. Dit gaat niet met hele cellen of een stukje celmembraan, waar ook nog andere eiwitten in zitten. Daarvoor was het nodig, om het CCR-2-eiwit heel zuiver, in kristalvorm, te verkrijgen. Dit was nog niet eerder gelukt. Laura Heitman: "Als je dit type eiwit uit het celmembraan haalt, is het heel lastig om het nog te kristalliseren."

Dankzij dit kunststukje is nu de driedimensionale vorm van het CCR-2-eiwit nauwkeurig bekend, een goed startpunt voor verder onderzoek naar hoe CCR-2 en de bijbehorende chemokine CCL-2 op elkaar inwerken. Maar het onderzoek leverde ook meteen wat op: de kristallisatie bleek alleen mogelijk, als twee 'blokkeerders' (BMS-681 en CCR2-RA-[R]) allebei aan het CCR-2-eiwit werden toegevoegd.

Mogelijk duomedicijn

Heitman: 'Het suggereert een nieuwe strategie: duotherapie. Door deze twee middelen tegelijk toe te dienen, krijg je een 'superblokkade' van de CCR-2-receptor, die effectiever is dan de som van de twee middelen afzonderlijk.' Heitman noemt ze welbewust 'potentële medicijnen': dit is slechts de start van een traject dat mogelijk kan leiden tot een nieuw duomedicijn.

Ook met andere receptoren 

Heitmans groep gaat nu eerst verder op de ingeslagen weg met andere receptoren, CCR-1 en CCR-3 tot en met -9.  Misschien zijn ook daar superblokkades mogelijk. Uiteindelijk is het doel om het immuunsysteem zo goed te managen, dat het alleen nog maar vóór, en niet tegen de mens werkt.   

13 december 2016 - Arnout Jaspers

Artikel in Nature

Structure of CC chemokine receptor 2 with orthosteric and allosteric antagonists

Yi Zheng, Ling Qin, Natalia V. Ortiz Zacarías, Henk de Vries, Gye Won Han, Martin Gustavsson, Marta Dabros, Chunxia Zhao, Robert J. Cherney, Percy Carter, Dean Stamos, Ruben Abagyan, Vadim Cherezov, Raymond C. Stevens, Adriaan P. IJzerman, Laura H. Heitman, Andrew Tebben, Irina Kufareva & Tracy M. Handel