Universiteit Leiden Universiteit Leiden

Nederlands English

Wetenschappers vinden achterdeur voor medicijnen

Een team van onderzoekers, onder wie chemicus Mario van der Stelt, heeft een nieuwe manier ontdekt om een van de menselijke kernreceptoren te blokkeren. De onderzoekers verwachten dat hun vinding een flinke impact heeft in de wereld van medicijnonderzoek. Publicatie in Nature Communications.

Kernreceptoren

Kernreceptoren zijn eiwitten die alle cruciale lichaamsfuncties aansturen en daardoor een grote rol spelen bij allerlei ziektebeelden. Er is een nieuwe, en potentieel betere manier gevonden om die eiwitten een stok in de wielen te steken. Het opent de weg naar de ontwikkeling van geneesmiddelen voor allerlei ziekten die minder gevoelig zijn voor resistentie.

Doelwit medicijnenmakers

Het menselijk lichaam heeft ongeveer 48 soorten kernreceptoren. Vanwege de cruciale rol in ziektebeelden zijn deze eiwitten een geliefd doelwit van medicijnenmakers. Maar liefst 13 procent van alle verkrijgbare medicijnen – uiteenlopend van medicijnen tegen prostaatkanker tot ‘de pil’ - is gericht op kernreceptoren. Al die medicijnen werken volgens hetzelfde mechanisme. Ze koppelen zich vast aan een kernreceptor - dat kon tot nu eigenlijk maar op 1 plek op het eiwit - en beïnvloeden daarmee de activiteit ervan.

Invloed hormonen

Het menselijk lichaam stuurt de kernreceptoren op precies dezelfde manier aan, namelijk door hormonen af te geven, die zich op dezelfde plaats vastkoppelen. Doordat de hormonen en de medicatie dezelfde weg bewandelen, kan het bijvoorbeeld gebeuren dat het menselijk lichaam de hormoonproductie zo bijstuurt dat de werking van het medicijn wordt verstoord.

Achterdeur tegen resistentie

Het nu gepubliceerde onderzoek richtte zich specifiek op de kernreceptor RORγt. Deze speelt een belangrijke rol bij auto-immuunziekten zoals reuma en de ziekte van Crohn. De onderzoekers ontdekten hoe een bepaald molecuul in staat is zich op een andere dan de bekende plaats aan RORγt te hechten, en zo deze kernreceptor helemaal uit te schakelen. Het grote voordeel van deze nieuwe methode, is dat ze gebruik maakt van een soort achterdeur van de kernreceptor, waar de menselijke hormonen geen gebruik van maken. Daardoor kan het menselijk lichaam niet eenvoudig bijsturen, en is het potentieel moeilijker om resistentie te ontwikkelen.

Mario van der Stelt, nu chemicus bij de Universiteit Leiden, werkte in 2011 bij Merck aan dit onderzoek.

‘Samen met bioloog Hans van Eenennaam heb ik een stof ontdekt die ervoor zorgt dat de kernreceptor op een andere plek wordt uitgeschakeld dan de traditionele geneesmiddelen doen. Na verschillende tests is de stof geoptimaliseerd en heeft Merck een patent aangevraagd om klinische ontwikkeling mogelijk te maken.’

Voor het eerst in 50 jaar

Voor het eerst in vijftig jaar is er een effectieve manier gevonden om moleculen op een andere plaats aan een kernreceptor te laten binden en deze daarmee geheel uit te zetten.  Dat opent de weg naar nieuwe medicijnen voor auto-immuunziekten. Maar de impact kan verder reiken.

Wellicht kunnen sommige van de overige 47 kernreceptoren op dezelfde manier geblokkeerd worden. Daarmee zou een heel nieuw spectrum aan medicijnen mogelijk worden, die mogelijk minder last hebben van problemen als resistentie. De onderzoekers verwachten dat dit nieuws een groot effect heeft op het veld van de medicijnontwikkeling en dat er een flinke stroom aan vervolgonderzoek komt om te bekijken wat er nog meer mogelijk is.

Het team bestaat uit onderzoekers van de TU Eindhoven, Merck, en de Universiteit Leiden. 

Zie ook

  • Artikel: I dentification of an Allosteric Binding Site for RORyt Inhibition. Nature Communications. doi: 10.1038/ncommsxxxx. Marcel Scheepstra (1), Seppe Leysen (1), Geert C. van Almen (1), J. Richard Miller (2), Jennifer Piesvaux (2), Victoria Kutilek (2), Hans van Eenennaam (2), Hongjun Zhang (2), Kenneth Barr (2), Sunil Nagpal (2), Stephen M. Soisson (2), Maria Kornienko (2), Kristen Wiley (2), Nathaniel Elsen (2), Sujata Sharma (2), Craig C. Correll (2), B. Wesley Trotter (2), Mario van der Stelt (2, 3), Arthur Oubrie (2), Christian Ottmann (1), Gopal Parthasarathy (2), Luc Brunsveld (1).
  • Artikel in NRC