Promotie
Alkynes in Covalent Enzyme Inhibitors: Down the Kinetic Rabbit Hole
- M.W.E. Mons
- Datum
- donderdag 11 april 2024
- Tijd
- Locatie
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Promotor(en)
- Prof.dr. H. Ovaa
- Prof.dr. J.J.C. Neefjes
- dr. M.P.C. Mulder
- dr. R.Q. Kim
Samenvatting
In veel ziektes zijn er eiwitten die te actief zijn, zoals botafbrekende eiwitten in osteoporose of groeireceptoren in bepaalde kankersoorten. Deze ziektes kunnen behandeld worden met medicijnen die aan het eiwit binden en zo de eiwitfunctie blokkeren (activiteit remmen). De werking is vaak van korte duur omdat het medicijn het eiwit na een tijdje weer loslaat: het eiwit is weer ongehinderd, en dus moet de patiënt meerdere keren per dag een nieuwe dosis van het medicijn innemen. In de afgelopen twee decennia zijn er steeds meer medicijnen ontwikkeld die een eiwit permanent kunnen remmen omdat ze een onbreekbare, covalente bindingsinteractie hebben met het eiwit. De chemische bouwstenen die we hiervoor gebruiken worden zorgvuldig uitgekozen: ze mogen niet te reactief zijn, want dan zouden ook andere eiwitten permanent geremd kunnen worden (met ernstige gevolgen), maar als ze niet reactief genoeg zijn dan werkt het medicijn niet goed.
Dit proefschrift beschrijft het onderzoek naar de mogelijkheden om 'niet-geactiveerde alkynen' te gebruiken als nieuwe chemische bouwsteen in covalente remmers. Van alkynen is bekend dat ze eigenlijk nooit spontaan een onbreekbare (covalente) verbinding maken met eiwitten, maar in dit onderzoek laten we zien dat het alkyn toegepast kan worden om het botafbrekende cysteine protease CatK permanent te remmen. Verder laten we met behulp van fluorescent gelabelde probes zien dat er qua chemische structuur veel meer speelruimte is dan eerder werd gedacht. Deze unieke combinatie van een reactieve maar ook zeer selectieve chemische groep heeft dus de potentie om onomkeerbare medicijnen veiliger te maken.
Proefschriften
Ongeveer een week na de promotie zijn proefschriften van Leidse promovendi digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen (alleen journalisten)
Algemene informatie
Bureau Pedel
pedel@bb.leidenuniv.nl
071 527 7211