Medicijnafbraak bij kinderen: wat gebeurt er in de nieren?
Welke dosis geneesmiddel geef je een kind? Dat hang voor een groot deel van af van hoe snel hun nieren dit medicijn weer uit het bloed verwijderen. Om ethische redenen is het onmogelijk om dit bij jonge patiënten te meten. Promovenda Sinziana Cristea combineerde verschillende modelleermethodes en veel data om toch meer te weten te komen.
‘We wilden meer weten over de rol die de nieren spelen bij medicijnklaring - het verwijderen van een medicijn uit het bloed,’ vertelt Cristea van het Leiden Academic Centre for Drug Research. ‘Medicijnklaring door de nieren heet renale klaring. In ons onderzoek hebben we gekeken naar twee renale processen: glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (zie kader). Hoe beter we deze processen begrijpen, hoe beter we kunnen voorspellen hoe snel een geneesmiddel weer uit het bloed is verdwenen.
We keken hierbij naar kinderen van verschillende leeftijden, zodat we weten hoe de klaring door de nieren verandert naarmate kinderen ouder worden. Door al die informatie in één model te stoppen, kunnen we uiteindelijk de veiligste en meest effectieve medicijndosis bepalen voor kinderen van alle leeftijden.’
Van je bloed tot in het toilet
Zowel de lever als de nieren klaren medicijnen. Cristea: ‘Van de 200 meest voorgeschreven geneesmiddelen in de VS, wordt ongeveer een derde voornamelijk door de nieren geklaard.’ Een belangrijk klaringsproces is glomerulaire filtratie. Hierbij verplaatsen medicijnmoleculen die niet zijn gebonden aan het bloedplasma zich passief van een hoge medicijnconcentratie – het bloed – naar een lagere concentratie – de urine.
Een ander belangrijk proces in renale klaring is actieve tubulaire secretie (ATS). ‘Hierij verplaatsen de nieren het medicijn actief uit het bloed naar de urine,’ vertelt Cristea. Dit gebeurt door transporters, speciale eiwitten in het membraan van cellen die als poort fungeren door stoffen actief in of uit te transporteren. Bij sommige medicijnen speelt het een grotere rol dan bij andere, dat hangt af van de eigenschappen van het medicijn.
Modelleren bij gebrek aan echte data
Omdat je geneesmiddelen niet op gezonde kinderen kunt testen, moesten de onderzoekers computermodellen en data van echte patiënten gebruiken om hun vragen te beantwoorden. Ze begonnen daarom met een model gebaseerd op het menselijk lichaam. De onderzoekers combineerden kenmerken van een medicijn – zoals de pH en het molecuulgewicht – met kenmerken van het lichaam van de patiënt – zoals de bloedstroom, de grootte van de nieren en de hoeveelheid en activiteit van niertransporters. Met deze input kan het model de geneesmiddelconcentratie en ook de klaring van het geneesmiddel over de tijd voorspellen. ‘Het is een ideale methode als je geen echte metingen hebt, omdat je veel van de vereiste informatie kunt vinden in de literatuur,’ legt Cristea uit.
Maar nog niet alle benodigde informatie was beschikbaar. ‘Vooral over de hoeveel en activiteit van niertransporters in kinderen wisten we te weinig. Dat is moeilijk in het echt te meten, dus is er nauwelijks over geschreven.’
Zieke kinderen droegen bij aan het onderzoek
Uniek aan Cristea’s onderzoek is dat ze de eerste aanpak daarom combineerde met een ander soort modelleren. Zo kon ze de hiaten opvullen. Cristea: ‘Voor deze tweede methode gebruikten we metingen van meerdere zieke kinderen. Nadat zij hun medicijnen ontvingen, maten artsen de medicijnconcentratie in hun bloed door de tijd heen. Door kinderen van verschillende leeftijden te vergelijken, konden we vervolgens afleiden hoe de medicijnklaring verandert met leeftijd. Door deze kennis vervolgens weer te vergelijken met de voorspellingen uit het fysiologisch model, konden we uiteindelijk een schatting maken van de laatste ontbrekende factor: de ontwikkeling – ofwel rijping – van de niertransporters.
Meer kennis over transporters en medicijnen
Op die manier bepaalden Cristea en haar collega’s de rijping van twee belangrijke niertransporters, de OAT1 en OAT3. Zonder dat er echte kinderen aan te pas kwamen, formuleerden ze een wiskundige vergelijking die aantoonde dat deze transporter snel rijpt in het eerste levensjaar. Bovendien bleek dat de vergelijking ook werkt om de renale klaring bij kinderen te voorspellen voor geneesmiddelen die door deze transporters worden geklaard.
Cristea: ‘Andere onderzoekers en wijzelf kunnen deze modellen nu gebruiken om nog meer te leren over niertransporters. Het is geweldig dat het met dit soort modellen niet meer nodig is om echte experimenten te doen om de veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen voor zieke kinderen te verbeteren!’