Universiteit Leiden

nl en

Medicijnen op maat

Medicijnen werken niet volgens het ‘one size fits all’-principe, omdat genetische verschillen hun effectiviteit beïnvloeden. Dat blijkt uit innovatief onderzoek van promovendus Julia Hillger. Zij promoveert donderdag 7 december op haar proefschrift Take it Personal.

Sleutel

Dertig procent van alle geneesmiddelen op de markt werkt via een bepaald type receptor op de cellen van een patiënt, de G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR). Genen bepalen de vorm van deze receptoren. 'Zo’n receptor kan je vergelijken met een slot en de medicijnen met een sleutel. Als de vorm van het slot verandert werkt een andere sleutel misschien beter’, legt Hillger uit. Toegepast op geneesmiddelen heet dit ookwel personalised of precision medicine.

Doelwit

Voor GPCRs is de relatie tussen genen en medicijnen vooral bekend van statistisch onderzoek. Om meer inzicht te krijgen in de relatie, bekeek Hillger het proces in meer detail. Ze mat de reacties van cellen met genetisch verschillende receptoren, op geneesmiddelen en vergelijkbare stoffen. Dit deed ze voor GPCRs die doelwit kunnen zijn voor medicijnen voor de behandeling van immuunziekten, diabetes en parkinson.

Tweelingen

Die cellen waren ‘echte, persoonlijke’ cellen van eeneiige tweelingen en hun ouders uit het Nederlands Tweeling Register. Omdat de tweelingen genetisch gelijk zijn, verwachtte Hillger bij hun cellen dezelfde reactie. Maar de ouders zijn genetisch verschillend, waardoor die wel anders kunnen reageren.

Diabetes

Ze ontdekte dat de reacties van receptoren op medicijnen en vergelijkbare stoffen inderdaad kunnen verschillen door genetische variatie (zie figuur). Voor twee receptoren bleken die verschillen sneller zichtbaar wanneer stoffen een deel van de receptor activeren, dan wanneer deze de receptor volledig activeren. Bij één receptor bleek zelfs de reactie op lichaamseigen stoffen te zijn beïnvloed, wat mogelijk kan bijdragen aan ontwikkeling van ziektes als diabetes.

Figuur: Variaties van een GPCR gen (polymorfismes) kunnen leiden tot verschillende reacties op een medicijn (gebaseerd op Hillger, J. M. et al. Phenotypic screening of cannabinoid receptor 2 ligands shows different sensitivity to genotype. Biochemical pharmacology 130, 60-70, doi:10.101 6/j.bcp.2017.01.014 (2017))

Parkinson

Bij twee receptoren leidden de genen tot veranderingen in de receptor en beïnvloedden zo de reactie op geneesmiddelen. Maar voor de receptor die betrokken is bij parkinson, zaten er verschillen in het gen die niet direct het eiwit zelf veranderden. Al eerder in de vertaalslag van gen naar receptor traden er aanpassingen op.

Ondanks dat de eiwitten gelijk waren, trad er toch een verschillende reactie op. ‘Iets in het gen heeft dus invloed op de reactie van cellen en de werking van het geneesmiddel. Mogelijk wordt er meer of minder van de receptor door de cellen aangemaakt,’ legt Hillger uit.

Waardevol

Met haar onderzoek toont Hillger aan dat het waardevol is genetische verschillen mee te nemen bij het ontwikkelen van medicijnen. Maar ze benadrukt ook het belang van vervolgonderzoek. ‘Mijn onderzoek is in een te vroeg stadium om de ontwikkeling van geneesmiddelen te beïnvloeden. Daarvoor moeten meer mensen worden vergeleken dan de vijf tot tien individuen in mijn onderzoek. Daarnaast keek ik alleen naar de genetische verschillen. Het is interessant om ook verschillen in levensstijl en omgeving mee te nemen in een vervolgstudie.’

De promotie van Julia Hillger zal plaatsvinden op 7 december 2017 van 15:00 tot 15:45 uur in het Academiegebouw (Rapenburg 73, Leiden).