Universiteit Leiden Universiteit Leiden

Nederlands English

Stilleggen eiwitafbraak mogelijke bijdrage aan nieuw kankermedicijn

Chemicus Gerjan de Bruin ontwierp een methode om het afbraakproces van eiwitten in cellen te remmen. Dat kan mogelijk bijdragen aan nieuwe kankermedicijnen met minder bijwerkingen. Promotie op 1 juni.

De Bruin doet chemisch-biologisch onderzoek aan proteasomen. ‘Een soort afbraakfabrieken, die eiwitten in cellen in stukken knippen’, omschrijft hij. Normaal gesproken nuttig werk: cellen ruimen er eiwitten mee op die overbodig zijn geworden of schade hebben opgelopen.

Proteasoomremmers tegen kanker

Maar soms kan het nuttig zijn te zorgen dat proteasomen hun werk niet doen. Bijvoorbeeld bij auto-immuunziekten en kanker. De Bruin: ‘Bij bepaalde vormen van kanker ligt de eiwitproductie in de cel veel hoger dan normaal. Als je dan de proteasomen remt, vindt er geen afbraak plaats en stapelen de eiwitten zich op. Uiteindelijk gaat een kankercel daaraan dood.’ Er zijn al proteasoomremmers op de markt voor de behandeling van bijvoorbeeld de ziekte van Kahler (multipel myeloom). Die hebben echter als nadeel dat ze niet alleen in kankercellen proteasoomactiviteit remmen, maar ook in gezonde cellen, waardoor er veel bijwerkingen zijn.

Chemische meetmethode

De Bruin onderzocht dus methoden om de proteasoom-activiteit specifieker te kunnen remmen. Hiervoor ontwierp hij eerst een meetmethode om alle activiteiten van proteasomen tegelijk te meten. Proteasomen hebben een cilindervorm, waar de af te breken eiwitten doorheen worden geleid en op verschillende plekken worden doorgeknipt. Proteasomen hebben hiervoor zes verschillende actieve centra – scharen die selectief in de eiwitten knippen. De Bruin: ‘Ik heb kleine moleculen gemaakt die kunnen binden aan die actieve centra. We kunnen nu de activiteit van alle zes de actieve centra tegelijkertijd bestuderen.’

Specifieke remmers

Vervolgens ontwierp hij moleculen die eveneens kunnen binden aan de actieve centra in de proteasomen, maar dan met als doel hun activiteit stil te leggen. Voor elk actief centrum maakte hij één specifieke remmer. Deze remmers kunnen nu gebruikt worden om de rol van elk actief centrum van het proteasoom te bestuderen in verschillende ziektes, zoals kanker en auto-immuun ziekten. Het bleek mogelijk om leukemiecellen te doden door selectief twee van de zes actieve centra te blokkeren.

Veelbelovend

De Bruin heeft zijn bevindingen in wetenschappelijke artikelen gepubliceerd en zijn ‘gereedschappen’ worden nu volop gebruikt. Er is nog veel onbekend over hoe proteasomen precies werken en over hun hun rol bij kanker en auto-immuunziekten; biologen kunnen door nauwkeurig de activiteit te meten en de actieve centra stil te leggen nieuwe inzichten opdoen. Ook het selectief remmen van de verschillende actieve centra van proteasomen is volgens De Bruin veelbelovend. ‘Dit soort remmers hebben mogelijk minder bijwerkingen dan de medicijnen die nu worden gebruikt. Al is er nog veel onderzoek nodig.’