Universiteit Leiden Universiteit Leiden

Nederlands English

Machtige machientjes zichtbaar maken

Mensen kunnen niet zonder eiwitten. Eiwitten versnellen chemische reacties of helpen bij de afbraak van medicijnen. Maar hun complexe werking is nog altijd moeilijk te vatten. Chemicus Marcellus Ubbink kreeg een Vici-subsidie om de dynamiek van eiwitten in ons lichaam in beeld te brengen.

Achterhaald

De werking van eiwitten zoals beschreven in de meeste tekstboeken is inmiddels een beetje achterhaald. De uitleg van een reactiecentrum of ‘active site’ op het eiwit, waar een stofje op kan gaan zitten om de chemische reactie te laten plaatsvinden is niet meer compleet. In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat ook de dynamiek van eiwitten belangrijk is. Ze bewegen, en daarmee controleren ze de reacties. Eind vorig jaar kreeg Ubbink een Vici-subsidie van 1,25 miljoen euro om die vaak onzichtbare dynamiek van eiwitten zichtbaar te maken.

Belangrijke eiwitten

Ubbink koos ervoor specifiek naar de eiwitfamilie van cytochromen P450 te kijken. Die eiwitten komen veel voor in planten en bacteriën, maar ook in het menselijk lichaam. Ze zijn daar betrokken bij de aanmaak van hormonen en afbraak van medicijnen. ‘P450 is een belangrijke groep eiwitten in ons lichaam, en daarnaast zijn de reacties die ze uitvoeren heel complex’, licht Ubbink toe. ‘Als we van deze reacties meer begrijpen, kan dat van pas komen bij de, meer eenvoudige, reacties van andere eiwitten.’

Open toestand

Schematische voorstelling van een P450-eiwit. De rode en groene onderdelen zouden uit elkaar bewegen om een opening te creëren. Een af te breken stofje kan dan door de opening bij het daarvoor onbereikbare reactiecentrum (blauw) komen.

De structuur van P450 is bijzonder. De active site zit binnenin het eiwit, een normaal gesproken onbereikbare plek. Af en toe gaat echter het eiwit even open. Reactiestofjes kunnen door het kanaal dat dan ontstaat bij het reactiecentrum komen. ‘De open toestand noemen we ook wel een ‘lowly-populated state’, zegt Ubbink, ‘die komt heel weinig voor, maar is wel belangrijk voor de werking van het eiwit. Precies die toestand willen we zichtbaar maken.’ 

Sterke magneet

Het middel dat Ubbink en zijn groep hiervoor gaan gebruiken is kernspinresonantie, ofwel NMR (nuclear magnetic resonance). Ubbink: ‘Bij NMR gebruiken we een sterke magneet, waar we het eiwit in gezuiverde vorm in zetten. Atoomkernen zullen zich richten langs dit magneetveld, als een soort kompasnaalden. Door de eiwitten vervolgens met korte pulsjes radiogolven te bestralen, zullen de kernen een signaal afgeven. Omdat elk signaal nét een andere frequentie heeft, die apart waargenomen kan worden, is het alsof het eiwit bedekt is met ‘antennes’. Iedere antenne meldt iets over zijn eigen omgeving op het eiwit.’

Nieuwsgierigheidsonderzoek

Bovendien wil Ubbink gebruik maken van paramagnetisme – het toevoegen van atomen met een ongepaard elektron. Die elektronen gaan een sterke interactie aan met de kernen, waardoor de signalen nog beter te meten zijn. Ubbink is de eerste die deze techniek wil gaan gebruiken. Het maakt zijn onderzoek uniek. Bovendien is het bepalen van de structuur van een lowly-populated state iets wat aan het front van het vakgebied gebeurt.Toepassingen liggen echter ver weg. Maar daar liggen Ubbinks doelen ook niet. ‘Gelukkig kun je nog altijd geld krijgen voor nieuwsgierigheidsonderzoek’, gniffelt hij. 

Kurk

Toch kan begrip van de werking van dit soort eiwitten evenwel leiden tot antwoorden op vragen als waarom het ene medicijn sneller wordt afgebroken dan het andere. Ubbink: ‘Er zijn pillen waarvan je na een paar uur een nieuwe moet nemen, omdat de vorige is uitgewerkt. Als je weet waarom dat gebeurt, kun je er wellicht ook wat aan veranderen. Ik kan me voorstellen dat je probeert het open kanaal van het eiwit af te sluiten met een soort kurk, zodat het medicijn minder snel wordt afgebroken.’

Machtige machientjes

Ubbinks onderzoek staat al vanaf het begin in het teken van eiwitten. ‘Eiwitten zijn machtige machientjes’, zegt hij. ‘Er zijn een heleboel soorten, en ieder met zijn eigen functie. Ze kunnen tal van chemische reacties versnellen. Ze werken heel specifiek, bij kamertemperatuur en doen dat ook nog eens bijzonder efficiënt. Geen industrie kan een machine maken die zo goed werkt als een eiwit. Het zou daarom fantastisch zijn om te begrijpen hóe ze werken.’