Leidse natuurkundigen ontdekken nieuw mechanisme achter vezelgroei bij hersenziekten
NATUURKUNDE
Sommige eiwitten die betrokken zijn bij hersenziekten kunnen zowel vloeibare druppels als amyloïde vezels vormen. Maar hoe hangen die twee toestanden met elkaar samen, en waar groeien de vezels? Leidse natuurkundigen Liru Feng en Louise Jawerth ontdekten een onverwacht mechanisme.
‘We wilden antwoord geven op de vraag: wat gebeurt er met eiwitten als ze ouder worden?’, zegt universitair docent Louise Jawerth. ‘Ze lijken op kleine oliedruppels in water, maar het zijn eigenlijk druppeltjes van eiwitten in cellen. Wetenschappers begrijpen pas sinds kort hoe deze druppeltjes ontstaan. Onze ontdekking over hoe ze verouderen – vandaag gepubliceerd in Nature Physics – voegt een belangrijk stuk toe aan de puzzel.’
De eiwitdruppels gedragen zich als een vloeistof, maar kunnen na verloop van tijd ook veranderen in een vaste stof. Daarbij kunnen ze een glasachtige structuur krijgen of uitgroeien tot vezels. ‘We weten al ongeveer tien jaar dat de vorming van deze vezels samenhangt met neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer en ALS’, zegt Jawerth. ‘Ons doel was om dit verouderingsproces zichtbaar te maken, te meten en te beschrijven. Dat is gelukt.’
Het verouderingsproces van eiwitdruppels zichtbaar gemaakt met een time-lapse van 12 uur
Vanwege de gekozen cookie-instellingen kunnen we deze video hier niet tonen.
Bekijk de video op de oorspronkelijke website ofHet mysterie ontrafeld
De eiwitdruppels zijn extreem klein. Promovendus Liru Feng laat zien hoe klein: ‘Ze zijn slechts 5 micrometer groot, ongeveer tien keer kleiner dan de dikte van een menselijke haar.’
Met een microscoop maakte Feng twaalf uur lang iedere vijftien minuten een 3d-opname van zijn preparaat. Zo zag hij hoe de vloeibare eiwitdruppels zich ontwikkelden tot de twee verschillende vaste vormen: een glasachtige structuur en vezels.
Het team had niet verwacht een volledig nieuw mechanisme achter de groei van vezels te ontdekken, maar dat gebeurde wel.
Een nieuw inzicht in vezelgroei
De vezels groeien niet binnenin de eiwitdruppels, maar juist aan de buitenkant. ‘Dat verraste ons enorm’, zegt Jawerth. ‘We dachten altijd dat de vezels zouden ontstaan in het midden van de druppels, waar de concentratie eiwitten het hoogst is. Nu zien we dat ze juist vanaf het oppervlak naar buiten groeien. Tegelijkertijd krimpen de druppels en krijgen ze een glasachtige structuur.’
Vergelijken van het verouderingsproces van verse eiwitdruppels versus druppels die al twee dagen oud zijn
Vanwege de gekozen cookie-instellingen kunnen we deze video hier niet tonen.
Bekijk de video op de oorspronkelijke website ofTwee concurrerende manieren van verouderen
De onderzoekers ontdekten dat de glasachtige structuur en de vezels twee verschillende vaste vormen van hetzelfde eiwit zijn. Ze vertegenwoordigen twee concurrerende manieren waarop eiwitten kunnen verouderen. Dat betekent dat beide vormen naast elkaar kunnen bestaan, maar niet rechtstreeks in elkaar overgaan.
‘We maakten dit zichtbaar door de eiwitten eerst twee dagen te laten verouderen voordat de vezelgroei begon’, zegt Feng. ‘Dan zie je dat de eiwitdruppels bijna geen vezels meer vormen.’
‘Onze resultaten laten zien dat we nieuwe theoretische modellen nodig hebben om deze processen goed te begrijpen en te voorspellen’, zegt Jawerth. Samen met theoretisch natuurkundigen van het Max Planck Instituut werkt het team inmiddels aan zulke nieuwe modellen.
Full-time experimenteren
‘Feng is uitzonderlijk getalenteerd’, vertelt Jawerth. ‘Het is al een enorme uitdaging om met een microscoop iets zichtbaar te maken dat nog nooit iemand heeft gezien. Daarna moet je al die waarnemingen ook nog vertalen naar een nieuw natuurkundig model dat verklaart wat er precies gebeurt.’
Dat lukte mede doordat de onderzoeksgroep fulltime gebruik kon maken van twee confocale microscopen (een microscoop die met laserlicht gedetailleerde beelden van cellen en weefsels maakt, red.). ‘Dat is een luxe die veel andere onderzoeksgroepen niet hebben.’
Een nieuwe blik op bestaande gegevens
Volgens Jawerth helpt het onderzoek andere wetenschappers om hun eigen resultaten beter te begrijpen. ‘Ons fundamentele onderzoek naar verouderende eiwitten maakt veel duidelijk. Ik denk dat biologen, artsen en andere onderzoekers nu met een andere blik naar hun gegevens zullen kijken. Cellen zijn ongelooflijk ingewikkelde systemen. Als we bovendien niet goed begrijpen hoe een van de belangrijkste bouwstenen van de cel werkt, wordt het bijna onmogelijk om de grotere vragen te beantwoorden. Nu we beter begrijpen wat er met eiwitten gebeurt, kunnen we de volgende stappen zetten.’
Gezond of ongezond verouderen?
De onderzoekers weten nog niet welke vorm van veroudering gezond is en welke juist schadelijk. ‘Op dit moment denken we dat de glasachtige structuur misschien een normale of zelfs gezonde functie heeft in hersencellen’, zegt Jawerth. ‘De vezels lijken mogelijk de ongezonde route. Tegelijkertijd weten we nog niet of juist deze vezels de belangrijkste oorzaak zijn van het afsterven van hersencellen. Door eerst de fundamentele processen te begrijpen, kunnen we de complexe gegevens uit cellen veel beter interpreteren. Met dit onderzoek hebben we daarin een belangrijke stap gezet.’
Publicatie in Nature Physics
Fibres and glasses are competing material states in protein condensation
Liru Feng1, Iain Muntz1, Ryota Takaki2, Lionel Ndamba1, Martine Ruer-Gruß3, Frank Jülicher2, and Louise Jawerth11Leiden University, Niels Bohrweg 2, 2333 CA Leiden, The Netherlands
2Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems, Nöthnitzer Str. 38, 01187 Dresden, Germany
3Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Pfotenhauerstraße 108, 01307 Dresden, Germany
Funding acknowledgements: NWO (Dutch Research Council) Vidi Grant