Tuberculose verslaan: geen nieuwe antibiotica, maar een sterker afweersysteem
Immunobiologie
Tuberculosebacteriën overleven door zich te verstoppen in onze afweercellen. In haar promotieonderzoek kijkt bioloog Salomé Muñoz Sánchez hoe we het afweersysteem kunnen helpen deze dodelijke bacterie te slim af te zijn. Ze ontdekte dat twee specifieke eiwitten in onze afweercellen een sleutelrol spelen bij het uitschakelen van de bacterie.
Stel je een vijand voor die zich niet verschuilt in het donker, maar juist middenin je verdedigingslinie. Dat is precies wat tuberculosebacteriën doen. Wanneer onze afweercellen ze ‘opslokken’, blijven ze beschermd in kleine blaasjes, waardoor ze niet worden afgebroken. Ze voeden zich met stoffen uit de cel en kunnen zich ongemerkt vermenigvuldigen. Dit slimme trucje maakt tuberculose tot één van de dodelijkste bacteriën ter wereld.
‘Hoe overleven deze bacteriën in cellen die hen juist moeten doden?’
Wetenschappers willen beter begrijpen hoe deze bacteriën dat voor elkaar krijgen. ‘Hoe kunnen deze bacteriën overleven in cellen die juist bedoeld zijn om hen te doden’, zegt Muñoz Sanchez. ‘Als we de vijand beter begrijpen, kunnen we hem ook effectiever bestrijden.’
Het afweersysteem live in actie
Om de allereerste fase van de infectie te besturen, gebruikte Muñoz Sanchez zebravissen als model. ‘Zebravislarven zijn doorzichtig, waardoor onderzoekers infecties in real time onder de microscoop kunnen volgen’, legt ze uit. ‘Dat geeft een uniek kijkje in hoe het afweersysteem reageert.’
Muñoz Sanchez richtte zich op autofagie: het proces waarbij afweercellen binnendringende bacteriën ‘opeten’ en afbreken. ‘Bij tuberculose gaat vooral dat afbreken mis’, zegt ze. ‘We hadden sterke aanwijzingen dat twee eiwitten, PIKfyve en Rubicon, daarbij een belangrijke rol spelen.’
Om hun functie in de cel te onderzoeken, bestudeerde Muñoz Sanchez geïnfecteerde cellen waarin PIKfyve of Rubicon was uitgeschakeld, genetisch of met behulp van chemische stoffen. ‘Vervolgens keken we hoe de cellen zonder PIKfyve of Rubicon reageerden op infectie met Mycobacterium marinum, een nauw verwante bacterie van Mycobacterium tuberculosis, die tuberculose veroorzaakt. Op basis daarvan konden we afleiden welke rol elk eiwit speelt in het autofagieproces.’
Hoe schakel je een eiwit uit in een cel?
Chemische remming: Sommige eiwitten, zoals PIKfyve, zijn enzymen die hun werk uitvoeren via een actieve plek. Onderzoekers kunnen kleine chemische stoffen gebruiken om precies deze plek te blokkeren, waardoor het enzym zijn functie niet meer kan uitvoeren.
Genetische uitschakeling: Rubicon is geen enzym en kan dus niet chemisch worden geremd. Daarom gebruikte Muñoz Sanchez een genetische techniek genaamd CRISPR-Cas9 om het gen te verstoren, zodat de cel het eiwit niet meer aanmaakt.
Waarom PIKfyve en Rubicon zo belangrijk zijn
Zowel PIKfyve en Rubicon blijken cruciaal voor het goed verwerken en afbreken van bacteriën door afweercellen. Muñoz Sanchez: ‘Als deze eiwitten niet goed werken, overleven bacteriën langer en vermenigvuldigen ze zich sneller.’
PIKfyve helpt de afweercel bij het goed laten rijpen van blaasjes waarin bacteriën worden opgesloten en afgebroken. Als PIKfyve niet goed functioneert, ontwikkelen deze blaasjes zich niet goed, sterven afweercellen sneller af en krijgen bacteriën meer kans om te overleven.
Rubicon werkt als een soort gids: het zorgt ervoor dat gevangen bacteriën op de juiste route terechtkomen, zodat de cel ze kan vernietigen. Zonder Rubicon verloopt dat proces minder efficiënt, waardoor bacteriën zich makkelijker kunnen vermenigvuldigen.
Het lichaam versterken in plaats van de bacterie aanvallen
In plaats van de bacterie direct aan te vallen, onderzoekt Muñoz Sanchez manieren om ons afweersysteem sterker te maken, zodat het de vijand van binnenuit kan verslaan. ‘Met host-directed therapy, richten we ons op het verbeteren van de natuurlijke verdediging van het lichaam, legt ze uit. ‘Dat kan bijvoorbeeld met chemische stoffen die de werking van bepaalde eiwitten remmen, of door genetische technieken die voorkomen dat die eiwitten überhaupt worden aangemaakt.’
Deze aanpak is steeds belangrijker, omdat antibiotica-resistentie wereldwijd in razend tempo toeneemt. ‘Door het lichaam zelf te versterken, voorkomen we dat er nog sterkere, resistente ziekteverwekkers ontstaan – en geven we ons immuunsysteem de bovenhand, zonder de vijand sterker te maken.’
Proefschrift en promotie
Salomé Muñoz Sánchez zal op 3 februari haar promotie verdedigen, getiteld Illuminating Host Defence against Mycobacterial Infection: Interactions with Autophagy and LC3-Associated Phagocytosis, in het Academiegebouw. Haar begeleiders zijn prof. Annemarie Meijer en Dr. Michiel van der Vaart .