Cellen met stress: nier- en leverschade door medicijnen voorspellen
Hoe kunnen we lever- en nierschade door medicijngebruik voorkomen? Promovendi Marije Niemeijer en Lukas Wijaya onderzochten wat er in onze cellen gebeurt als deze schade zich begint te ontwikkelen tijdens een zogeheten stressreactie. Beiden richtten zich op een ander deelonderwerp en deden interessante ontdekkingen.
Als er iets ergs gebeurt, raken we gestrest. In principe geldt hetzelfde voor een lever- of niercel, vertelt Wijaya. ‘Maar dan op een kleinere schaal. Wanneer een giftige stof het evenwicht in een cel verstoort, zal de cel proberen dit weer te herstellen.’ Niemijer: ‘De cel kan allerlei eiwitten produceren met verschillende functies om te proberen terug te keren naar de normale toestand. Die reactie is de stressrespons.’
Nier- of leverschade voorspellen
Niemeijer en Wijaya wilden meer leren over de activatie van dit soort stressreacties. 'Zo krijgen we beter begrip van de mechanismes die bijdragen aan lever- of nierschade door medicijnen,' zegt Niemeijer. 'Die inzichten kunnen bijvoorbeeld helpen bij het voorspellen van nier- of leverschade tijdens het ontwikkelen van nieuwe medicijnen of bij het testen van de veiligheid van chemicaliën en andere stoffen.'
Een nier geen simpel boontje
Hoewel beide onderzoekers zich richtten op stressreacties, kozen ze elk een ander deelonderwerp. Wijaya keek naar stressreacties in verschillende gebieden van de nieren. ‘Van de buitenkant lijken nieren op rode boontjes,’ vertelt hij. Maar een nier bestaat uit verschillende weefseltypes. Ik heb aangetoond dat elk van die weefseltypes anders reageert op beschadiging. Sommige zijn gevoelig, sommige zijn minder gevoelig, sommige helpen andere gebieden te herstellen, en sommigen doen helemaal niets.’
'Zolang we de nier als één geheel beschouwen, onderschatten we de verschillen tussen de aanwezige weefsels en gebieden.'
En dat is een belangrijk inzicht volgens Wijaya. ‘Als we een beschadigde nier alleen in zijn geheel bestuderen, dan is de reactie die we zien een som van al die kleine reacties. Dat betekent dat we de verschillen tussen de weefsels of gebieden kunnen onderschatten. Door te kijken hoe elk specifiek gebied op letsel reageert, krijgen we een veel gedetailleerder beeld.’
Verschillende patiënten, verschillende stressreacties
Niemeijer onderzocht de verschillen in stressreacties door medicijnen tussen patiënten. Ze richtte zich hierbij op levercellen. ‘Ik vond vrij grote verschillen,’ vertelt ze. ‘En als cellen van verschillende patiënten zich anders gedragen onder stress, zijn ze mogelijk ook meer of minder vatbaar voor schade door medicijnen. Voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen is dat belangrijke informatie: je wilt rekening houden met deze verschillen zodat je aan de veilige kant blijft zitten, bijvoorbeeld bij het testen van nieuwe medicijnen in mensen.’
Stressreacties op genetisch niveau
Daarnaast was Niemeijer ook geïnteresseerd in hoe stressreacties worden aangestuurd in de genen. ‘De eiwitten die vrijkomen bij een stressreactie, vinden hun oorsprong in het DNA. Je kunt het DNA zien als een receptenboek voor onze eiwitten, met de genen als recepten. Bij stress komen sommige van deze genen tot expressie. Deze delen van het DNA worden dan gekopieerd naar RNA. Vervolgens lezen de cellen deze RNA-codes of ‘recepten’ en vertalen ze in eiwitten.’
Niemeijer analyseerde welk RNA in de levercellen aanwezig was na stressreacties veroorzaakt door verschillende medicijnen. Zo kon ze herleiden welke genen op het DNA tot expressie waren gekomen. Verder gebruikte Niemeijer remmers om bepaalde genen te deactiveren en keek ze hoe dit de stressreactie beïnvloedde. ‘De remmers voorkomen dat de cel een bepaald stukje RNA omzet in eiwitten. Dit leert ons meer over de invloed van een bepaald gen. Wat gebeurt er met de activering van de stressreactie als dat gen niet meer tot expressie komt?’
Het maken van levensechte orgaanmodellen
Zowel Niemeijer als Wijaya vervolgen hun wetenschappelijke carrière in Leiden, als postdocs. Wijaya: ‘We proberen betere en meer realistische 3D-orgaanmodellen te maken, organoïden genaamd. Ik probeer bijvoorbeeld nier-organoïden te maken die de structuur van echte nieren zo goed mogelijk nabootsen.’
'We hopen dat realistische orgaanmodellen uiteindelijk dierproeven kunnen vervangen.'
Niemeijer verbetert leverorganoïden om de veiligheid van geneesmiddelen te testen. ‘We gebruiken levercellen die gemaakt zijn vanuit stamcellen. Hier bouwen we reporter-eiwitten in, specifieke eiwitten met een fluorescerend label, waarmee we stressreacties kunnen monitoren. Zo kunnen we nieuwe medicijnen en chemicaliën screenen om te zien of ze een stressreactie opwekken die zou kunnen leiden tot schadelijke bijwerkingen.’ Wijaya: ‘We hopen dat organoïden dierproeven uiteindelijk kunnen vervangen en een realistisch alternatief worden voor echte menselijke organen in onderzoek.’