Nagemaakte moleculen verraden verstopmethode van bacteriën
Dankzij bepaalde vet-suikermoleculen kunnen onder meer leprabacteriën zich verstoppen voor ons immuunsysteem. Hoe precies, is niet helemaal duidelijk. Hessel van Dijk, die op 13 oktober promoveerde, maakte de moleculen na en hielp daarmee een stukje van de puzzel op te lossen. Van Dijks proefschrift is getiteld: Synthesis of Mycobacterial Phenolic Glycolipids.
Al in de jaren ‘50 vonden wetenschappers fenolische glycolipiden (PGLs) in de celmembranen van mycobacteriën zoals Mycobacterium tuberculosis en M. leprae. Deze bacteriën veroorzaken tuberculose en lepra. Maar pas de afgelopen jaren is serieus werk gemaakt van het namaken van PGLs in het lab. Hessel van Dijk nam die taak op zich tijdens zijn promotietraject, waarbij hij samenwerkte met de Rijksuniversiteit Groningen. Op 13 oktober verdedigde de organisch chemicus zijn proefschrift.
Vergelijkbaar met een sneltest voor COVID-19
Je kunt fenolische glycolipiden gebruiken om bijvoorbeeld lepra te diagnosticeren. De leprabacterie maakt een bepaalde PGL in groten getale. Die kun je synthetiseren en verwerken in een test die ongeveer werkt zoals een sneltest voor COVID-19. Als je geïnfecteerd bent binden je antilichamen aan de PGLs, met een positief resultaat tot gevolg. ‘Vanuit dat idee begon het balletje te rollen. Wat kunnen we nog meer met die moleculen?’
Naar eigen zeggen doet Van Dijk aan ‘moleculen bakken’. PGLs bestaan meestal uit ketens van drie suikermoleculen en twee verschillende vetstaarten. ‘Die moet je een voor een maken en koppelen via chemische reacties, een langdurig proces van soms tientallen stappen.’ Het suikerstuk van de molecuul is per bacterie uniek. ‘Die suikers waren wel nagemaakt in eerdere studies, maar met hele PGLs was nog nauwelijks geëxperimenteerd.’
Opvallen en verstoppen: dat kunnen bacteriën goed
Mycobacteriën gebruiken PGLs om het immuunsysteem te foppen. Vermoedelijk gebeurt dat als volgt. Eerst maakt de bacterie stoffen die het immuunsysteem alarmeren, waarna immuuncellen (macrofagen) de binnendringer ‘opeten’. Eenmaal in de macrofaag, maakt de bacterie een stof die aangeeft ‘ik ben ongevaarlijk, negeer mij maar’, om vervolgens in alle rust te vermeerderen. Uiteindelijk barsten de immuuncellen open, waarna er per cel honderden nieuwe bacteriën vrijkomen. ‘De bacterie kan wel twintig jaar in je immuunsysteem genesteld zitten tot die zijn kans grijpt.’
Van Dijks onderzoekspartners vonden met zijn moleculen aanwijzingen die de hypothese ondersteunen. De PGL waarmee je lepra kunt diagnosticeren, is zo’n verbinding die het immuunsysteem als ongevaarlijk beschouwt. Zit je daar één biosynthesestap vandaan, dan heb je een verbinding waar het immuunsysteem juist heftig op reageert. ‘De lopende hypothese is nu dat de bacterie de PGL-synthese expres niet afmaakt, waardoor het immuunsysteem alarm slaat. Pas in de macrofaag gebeurt de laatste synthesestap, met als resultaat een PGL die met rust gelaten wordt door de immuuncellen.’
Nieuwe invalshoek
De waarneming kwam voor Van Dijk als een verrassing. ‘Een molecuul dat altijd genegeerd werd - je kunt er ten slotte niets mee diagnosticeren - bleek een bevestiging voor de hypothese. We hebben een nieuwe invalshoek gevonden.’ Immunologen zijn al verder gegaan met de resultaten. ‘Misschien leiden mijn moleculen uiteindelijk tot nieuwe geneesmiddelen, die bijvoorbeeld voorkomen dat de bacterie die laatste synthesestap kan doen. Dan kunnen ze het immuunsysteem niet meer foppen.’
Ondertussen gaat Van Dijk door met postdoctoraal onderzoek bij het LUMC. Weer suikers, maar zonder vetstaarten deze keer. ‘We willen suikers namaken die voorkomen bij parasitaire wormen, in de hoop dat die gebruikt kunnen worden als diagnostisch middel.’
Tekst: Michelle Wijma