Universiteit Leiden Universiteit Leiden

Nederlands English

Nieuw ontdekt gen reguleert balans ‘slecht cholesterol’

In een publicatie in Science beschrijft Noam Zelcer van het LACDR een tot nu toe onbekend mechanisme om de hoeveelheid LDL-cholesterol te reguleren. Hij kan dit mechanisme ook beïnvloeden. Dit biedt kansen op aanvulling en verbetering van de werking van zogenoemde statines: medicijnen om ‘slecht cholesterol’ uit de bloedbaan te verwijderen.

Cholesterol

De LDL-receptor: een eiwit op het plasmammembraan van menselijke cellen.

Cholesterol is heel slecht oplosbaar in water. Om zich te verplaatsen in het bloed vormt het daarom, samen met andere vetten, vetbolletjes, lipoproteïnen genaamd. De twee bekendste staan bekend onder de namen HDL (high density lipoprotein) of ‘goed’ cholesterol, en LDL (low density lipoprotein) of ‘slecht’ cholesterol. Teveel LDL in het bloed kan bijdragen aan de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.

Statines

Een groep stoffen, statines geheten, wordt vaak gebruikt als medicijn om het LDL-niveau in het bloed omlaag te brengen. Dit doen ze enerzijds door de productie van cholesterol te blokkeren en anderzijds door de hoeveelheid receptoren voor LDL op de cellen van de lever te verhogen. Daardoor kunnen deze cellen meer LDL opnemen uit het bloed, zodat het bloed ‘schoner’ wordt. Statines zijn momenteel de meest verkochte geneesmiddelen. Maar ze zijn nog niet perfect.

Evenwicht in de cel

Statines zijn ontwikkeld op basis van de natuurlijke mechanismen in de cel om de cholesterolbalans te reguleren. Iedere cel kan cholesterol maken, opnemen of uitscheiden. En iedere cel moet verstandig met cholesterol omgaan. Te veel ervan  in de cel is toxisch, maar te weinig is ook niet goed; cholesterol is bijvoorbeeld nodig om membranen te maken. Cellen kunnen de hoeveelheid cholesterol ‘aanvoelen’ en reguleren door het weg te pompen als er te veel van aanwezig is en door het aan te maken of van buiten op te nemen als er te weinig van is. Als ze cholesterol van buiten willen halen verhogen ze het niveau van de LDL-receptor. Die receptor bindt aan ‘rondreizend’ LDL en neemt dat mee de cel in. In de cel wordt het vetballetje opgebroken in de verschillende bestanddelen ervan, waaronder het cholesterol zelf.

Nieuw mechanisme

Als er actief  IDOL in de cel aanwezig is, verandert de hoeveelheid en positionering van de LDL-receptor dramatisch.
 
Noam Zelcer, nu verbonden aan het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR), heeft samen met Peter Tontonoz en andere voormalige collega’s van de University of California in Los Angeles een tot nu toe onbekend mechanisme ontdekt dat verder verklaart hoe de cellen het cholesterolevenwicht reguleren. Op de website van het blad Science (Science Express 11 juni) beschrijft hij een mechanisme dat de hoeveelheid receptoren voor LDL beïnvloedt.

Verkeerscontroleur

Zelcer identificeerde een gen dat van invloed is op de afbraak van deze receptoren. ‘Het gen werkt als een verkeerscontroleur’, zegt hij. ‘Zodra er te veel cholesterol in de cel zit stuurt het de LDL-receptoren naar het lysosoom, de afvalverwerkingscentrale van de cel. Daar worden ze afgebroken, zodat de cel minder cholesterol opneemt en daarmee het evenwicht herstelt.’

IDOL

Zelcer gaf het gen de naam IDOL. Dit staat voor Inducible Degrader Of the LDLR. De interne balans wordt er door hersteld. Maar hetzelfde afbraakmechanisme dat de interne balans bewaart zou wellicht een factor kunnen zijn die maakt dat statines hun werk niet optimaal kunnen doen: namelijk LDL uit het bloed laten opnemen door cellen. Zelcer: ‘Er zijn indicaties dat dit het geval zou kunnen zijn en daarom hebben we onderzocht wat er gebeurt als we IDOL uitschakelen.’

Niveau receptor omhoog

Dat lukte, zowel in muizencellen als in menselijke cellen in de reageerbuis. Zodra de onderzoekers IDOL buiten werking stelden, of de hoeveelheid ervan omlaag brachten, steeg het niveau van de LDL-receptor, zodat de cel meer LDL-cholesterol kon opnemen. Zelcer onderzoekt nu of beïnvloeding van IDOL een nieuwe cholesterol verlagende therapie kan opleveren die de werking van statines complementeert. 

Links

Translational Drug Discovery and Development is een van de 11 onderzoeksprofileringsgebieden van de Universiteit Leiden