Introductie

Antibiotica zijn onmisbaar voor de moderne gezondheidszorg, maar hun gebruik kan ook onbedoelde gevolgen hebben. Veel antibiotica doden niet alleen schadelijke bacteriën, maar ook gunstige micro-organismen in de darm. Dit maakt patiënten kwetsbaar voor andere infecties. Een van de ernstigste daarvan wordt veroorzaakt door Clostridioides difficile, een bacterie die klachten kan geven variërend van ernstige diarree tot levensbedreigende ontstekingen van de dikke darm.

Hoewel C. difficile-infecties vaak nog behandelbaar zijn met bestaande antibiotica, vormen terugkerende infecties, een beperkt aantal behandelopties en toenemende resistentie grote uitdagingen. Dit project gaat op zoek naar nieuwe antibiotica door innovatieve chemische synthese te combineren met geavanceerde moleculaire microbiologie, met als doel de ontdekking van effectieve behandelingen tegen C. difficile te versnellen.

Onderzoeksdoel

Het doel van dit project is het identificeren van nieuwe, veelbelovende antibiotische kandidaatstoffen tegen C. difficile. We combineren efficiënte chemische synthese van op maat gemaakte stoffenbibliotheken met testen in klinisch relevante bacteriestammen. Door chemie en moleculaire microbiologie samen te brengen, wil het project de snelheid en slagingskans van vroege antibioticontdekking vergroten.

Interdisciplinaire aanpak

Dit project is een samenwerking tussen de Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen en het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). De chemiegroep van het Leiden Institute of Chemistry (LIC) brengt expertise in op het gebied van snelle en efficiënte synthese van zogeheten covalente remmers: een klasse verbindingen met veel potentie als antibiotica.

De moleculair-microbiologische onderzoeksgroep van het LUMC beschikt over uitgebreide ervaring met het kweken en testen van C. difficile onder zuurstofarme (anaerobe) omstandigheden en heeft toegang tot klinisch relevante stammen via haar rol binnen het Nationaal Expertisecentrum C. difficile-infecties.

Door deze complementaire expertises te combineren ontstaat een interfacultair onderzoeksteam dat nieuw gesynthetiseerde stoffen direct kan testen in klinisch relevante context.

Projectbeschrijving – Efficiënte chemie voor de identificatie van nieuwe antibiotica tegen C. difficile

In dit project ontwikkelen en testen onderzoekers nieuwe antibiotische kandidaatstoffen met behulp van een zeer efficiënte ‘direct-to-biology’-aanpak. In plaats van elke verbinding afzonderlijk te synthetiseren en te zuiveren – een tijdrovend proces – genereert het chemieteam snel grote bibliotheken van kandidaat-antibiotica via selectieve chemische reacties in multiwellplaten. Omdat de stoffen direct na synthese getest kunnen worden op antibacteriële werking, waardoor het proces sneller verloopt.

Het project bouwt voort op een bestaande collectie chemische bouwstenen en breidt deze uit om diverse bibliotheken van covalente remmers samen te stellen. Deze verbindingen vormen sterke, onomkeerbare bindingen met hun bacteriële doelwitten, wat hen bijzonder effectief kan maken als antibiotica. Eerder onderzoek met deze aanpak heeft al aangetoond dat je hiermee actieve stoffen kunt vinden tegen andere gevaarlijke bacteriën, zoals methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA).

Na synthese test de microbiologiegroep de kandidaat-antibiotica op C. difficile. De eerste screenings vinden plaats met goed gekarakteriseerde laboratoriumstammen, gevolgd door testen op een brede selectie klinische isolaten uit Nederlandse ziekenhuizen. Zo stellen we vast of veelbelovende stoffen niet alleen in het lab werken, maar ook effectief zijn tegen stammen die daadwerkelijke infecties veroorzaken.

Een belangrijk onderdeel van het project is de nauwe terugkoppeling tussen chemie en microbiologie. Resultaten uit bacteriële testen worden direct gebruikt om het chemische ontwerp bij te sturen. Zo kunnen stoffenbibliotheken in meerdere rondes worden aangescherpt en verbeterd, wat de kans vergroot om krachtige en breed werkzame antibiotische kandidaten te vinden.

Naast het vinden van nieuwe verbindingen legt het project ook een stevige basis voor langdurige samenwerking tussen chemie en medische microbiologie binnen de Universiteit Leiden. De opgedane inzichten, methoden en samenwerkingen vormen het startpunt voor vervolgonderzoek en toekomstige financiering, gericht op de ontwikkeling van nieuwe behandelingen tegen C. difficile-infecties en andere antibioticaresistente ziekteverwekkers.

• antibiotica-resistentie
• antibiotics
• drug candidates
• kiem grant

Delen op Facebook Delen via Bluesky Delen op LinkedIn Delen via WhatsApp Delen via Mastodon