Leidse onderzoekers ontvangen ruim 1 miljoen euro voor onderzoek behandeling BRCA1-kanker
Onderzoek kanker
Vrouwen met een erfelijke BRCA1-mutatie hebben een verhoogd risico op borst- en eierstokkanker. Dit type tumor is afhankelijk van het eiwit EXO1 om te overleven. Dankzij een KWF-subsidie onderzoekt Sebastian Pomplun met geneticus Sylvie Noordermeer nieuwe remmers om dit eiwit uit te schakelen.
Het team wil een nieuwe behandelstrategie vinden voor tumoren die niet meer reageren op bestaande therapieën. Jaarlijks krijgen in Nederland meer dan 15.000 vrouwen de diagnose borstkanker en ongeveer 1.400 vrouwen eierstokkanker. Bij 5 tot 10 procent van de patiënten met borstkanker is sprake van een erfelijke BRCA1- of BRCA2-mutatie. Zo’n mutatie verhoogt het risico op het ontwikkelen van kanker aanzienlijk.
Resistentie omzeilen
Voor patiënten met een BRCA1-mutatie bestaan al gerichte behandelingen, zoals PARP-remmers. Deze medicijnen verstoren het vermogen van kankercellen om beschadigd DNA te repareren en dat kan de groei van de tumor remmen. Na verloop van tijd kunnen kankercellen echter resistent worden en keert de ziekte terug. ‘Er is daarom dringend behoefte aan nieuwe strategieën die deze resistentiemechanismen kunnen omzeilen’, aldus Pomplun.
De achilleshiel van de tumor
Het onderzoek van Pomplun en Noordermeer van het LUMC richt zich op een mogelijke achilleshiel van BRCA1-deficiënte tumoren: het eiwit EXO1. Eerder onderzoek van het team liet zien dat deze kankercellen sterk afhankelijk zijn van dit eiwit om hun DNA te herstellen en te overleven. Pomplun: ‘Door EXO1 gericht te remmen, hopen we de tumorcellen zo zwaar te beschadigen dat ze hun dna niet langer kunnen repareren en dus afsterven. Terwijl gezonde cellen minder worden geraakt.’
Het onderzoek is vooral relevant voor patiënten met BRCA1-gerelateerde kanker bij wie bestaande behandelingen niet meer werken. Omdat EXO1 via een andere biologische route werkt dan huidige medicijnen, kan dit onderzoek uiteindelijk zorgen voor een nieuwe behandeloptie.
Nieuwe medicijnmoleculen ontwikkelen
Dankzij de subsidie van 1.18 miljoen euro gaat het team op zoek naar krachtige medicijnmoleculen die specifiek aan EXO1 binden en de werking ervan blokkeren. Met behulp van computermodellen en chemische synthese ontwikkelen de onderzoekers verschillende mogelijke remmers en onderzoeken ze de werking van de moleculen. De meest veelbelovende remmers worden daarna getest in preklinische modellen om te voorspellen of ze de groei van BRCA1-deficiënte tumoren kunnen remmen. In een volgende fase worden de beste remmers getest bij een geselecteerde groep patiënten via het Oncode Patient Involvement-programma.
Pomplun is dankbaar dat deze subsidie het onderzoek mogelijk maakt: 'Ik ben ontzettend blij dat we deze subsidie hebben gekregen om EXO1 aan te pakken. Het is een lastig doelwit, maar het biedt veel potentie voor selectieve, goed te verdragen kankerbehandelingen. We zijn er klaar voor om samen met onze collega's prof. Perrakis en prof. Jonkers, alles op alles te zetten om deze harde noot te kraken.'
Op weg naar een nieuwe behandeling
Het onderzoek vormt een eerste stap in een langer traject van geneesmiddelenontwikkeling. Als de remmers in het preklinische onderzoek effectief en voldoende veilig blijken, zijn vervolgonderzoeken nodig om de moleculen verder te ontwikkelen en in klinische studies te testen bij patiënten.