Een pincet van licht om spierziektes te ontrafelen
Alireza Mashaghi van het Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR) zal met behulp van de modernste technologie verkeerd gevouwen eiwitten onderzoeken die een rol spelen bij spierdystrofie. Zijn doel: tot nieuwe inzichten komen die in de toekomst leiden tot nieuwe therapieën. Mashaghi ontvangt een Personal Grant van de Amerikaanse Muscular Dystrophy Assocation om zijn doel verwezenlijken.
Onjuist gevouwen eiwitten
Mashaghi probeert de onderliggende mechanismen van zogenaamde PolyQ-ziektes te ontrafelen. Deze ernstige spierziektes worden veroorzaakt door verkeerd vouwende eiwitten. Eiwitten vervullen normaal gesproken allerlei belangrijke functies in onze cellen. Ze bestaan uit ketens van moleculen die op een bepaalde manier gevouwen moeten zijn, om hun taak naar behoeve uit te kunnen voeren. Soms gaat dit echter mis. ‘Wanneer eiwitten verkeerd gevouwen zijn, of de gevouwen delen niet goed kunnen bewegen, ontstaan ziektes die we “protein misfolding diseases” noemen,’ vertelt Mashaghi. Ook PolyQ ziektes vallen hieronder. Ze zijn progressief en veroorzaken een verminderde coördinatie. Op dit moment zijn er nog geen adequate behandelingsmethoden.
Met een optisch pincet kunnen onderzoekers de vouwdefecten van afzonderlijke eiwitten nauwkeurig bestuderen. ‘Een optisch pincet biedt daarom een unieke kans om het mysterie van PolyQ ziektes te ontrafelen’, aldus Mashaghi. ‘Met de steun van de Muscular Dystrophy Association (MDA) willen we deze nieuwe technologie introduceren in dit onderzoeksveld.’
Optisch pincet
Het optisch pincet is een wetenschappelijk instrument dat in 2018 werd bekroond met de Nobelprijs voor Natuurkunde. Je kunt het gebruiken om allerlei deeltjes te ‘vangen’. Denk bijvoorbeeld aan virussen, bacteriën, cellen, metalen deeltjes en zelfs strengen DNA. Met het pincet kun je de deeltjes vervolgens vastzetten, ordenen (bijvoorbeeld voor het sorteren van cellen), het volgen van bewegingen (van bijvoorbeeld bacteriën), het toepassen en meten van kleine krachten en het veranderen van grotere structuren (zoals celmembranen).
Mysterie
‘We richten on op een speciaal type boodschapper-eiwit; de Angrogen Receptor (AG)’, vertelt Mashaghi. ‘De gemuteerde vorm van dit eiwit veroorzaakt Spinobulbaire Musculaire Atrofie (SBMA), ook bekend als de ziekte van Kennedy.’ Het giftige, gemuteerde eiwit verstoort de hormoonafhankelijke signalen en veroorzaakt afbraak van zenuwcellen die onze spieren controleren. Verder zorgt het voor spierzwakte en een ongevoeligheid voor mannelijke hormonen. Mashaghi: ‘Deze progressieve en ongeneeslijke ziekte vermindert iemands levenskwaliteit en levensverwachting door spierverlammingen- of verzwakking, waaronder van de ademhalingsspieren. Ondanks de ernst van de ziekte is het nog steeds onduidelijk hoe het misvormde eiwit precies de verschillende weefsels van de patiënt beïnvloedt.’
Grote stap voorwaarts
Mashaghi gelooft dat een aantal extra ‘kralen’ (aminozuren genaamd glutamines) aan de AR-eiwitketen de boosdoeners zijn. Door de extra aminozuren verandert de vouwdynamiek van het eiwit namelijk drastisch. Dit resulteert in een eiwit dat het lichaam niet goed meer kan signaleren, en ziektesymptomen in de aangetaste weefsels. ‘Het testen van deze hypothese is erg lastig, omdat deze moleculaire veranderingen heel subtiel zijn en vaak niet zichtbaar zijn met de conventionele technieken. Met een zeer geavanceerd optisch pincet zullen we inzoomen op één enkel AR-eiwit om de veranderingen die optreden direct te volgen.
Sinds 2009 is Mashaghi betrokken bij de ontwikkeling van deze technologie. Onlangs heeft hij het optisch pincet toegepast om enkele eenvoudige modeleiwitten te bestuderen. ‘Maar nu zijn we klaar om een grotere stap voorwaarts te zetten en het complexe AR-eiwit te analyseren’, zegt hij trots.
Inzoomen
En die trots is niet onterecht. De selectieprocedure van de MDA is zeer competitief; alleen de beste 10% van alle voorstellen wordt uiteindelijk gehonoreerd. De MDA-subsidie die Mashaghi ontvangt is dan ook een krachtige blijk van vertrouwen in zowel zijn eigen capaciteiten als die van zijn onderzoeksteam. ‘We zullen inzoomen op de meest kritische stap in het ontstaan van deze ziekte, die nog nooit direct is onderzocht.’ Mashaghi en zijn team hopen het moleculaire defect dat vermoedelijk ten grondslag ligt aan het ziekteproces rechtstreeks op te kunnen sporen. ‘De kennis die voortkomt uit dit project, kan hopelijk van pas komen bij het ontwerpen van nieuwe therapieën voor SBMA en andere gerelateerde ziekten.’