Eiwitten vormen om ziekten gerelateerd aan chaperonne-eiwitten beter te begrijpen
Alireza Mashaghi en zijn onderzoeksteam hebben een nieuw kader gecreëerd om vormen van eiwitten en DNA te begrijpen. Met dit raamwerk kunnen veel ziekten beter worden begrepen.
Chaperonne-eiwitten begrijpen
Chaperonne-eiwitten zijn een set van eiwitten die gespecialiseerd zijn om eiwitten in het menselijk lichaam te helpen. Ze helpen eiwitten zich in de juiste vorm te vouwen en beschermen ze tegen het aannemen van verkeerde vormen. De onderzoeksgroep van Alireza Mashaghi, Universitair Docent en hoofdonderzoeker bij LACDR, onderzoekt deze structuren. Vahid Satarifard, afgestudeerde student in de onderzoeksgroep: 'Er zijn meer dan vijftig ziekten geïdentificeerd die geassocieerd worden met het verkeerd vouwen van eiwitten. Veel van deze ziekten zijn zeer verwoestend en worden steeds dominanter.' Bij proteopathische ziekten kunnen eiwitten op een verkeerde manier vouwen en structureel abnormaal worden. Hierdoor worden ze giftig of verliezen ze hun normale functie.
Hoe chaperonne-eiwitten andere moleculen helpen, begrijpt men nog niet. Er wordt gesuggereerd dat chaperonne-eiwitten binden aan eiwitten en dat dit hun vouwing begeleidt. Mashaghi: 'Het is bekend dat chaperonne-eiwitten een beperking opleggen aan hun cliënt-eiwitten, maar of die beperkingen implicaties hebben voor het vouwen van eiwitten is nog een open vraag. Sommige chaperonne-eiwitten maken contact met polypeptiden en beperken deze intern; andere 'omhelzen' hun cliënten en beperken ze extern. We hebben aangetoond dat deze beperkingen inderdaad van invloed kunnen zijn op het vouwproces. Bepaalde vormen komen minder voor, terwijl andere worden gevormd met verhoogde waarschijnlijkheid. We hebben de regels kunnen formuleren die dit proces regelen. 'Deze regels geven de waarschijnlijkheid aan van de vorm een eiwit zal aannemen onder invloed van bepaalde beperkingen.’
Vorming van vormen
Mashaghi: 'We wilden weten of we de topologie voor een lineair molecuul – zoals een eiwit of DNA – zouden kunnen definiëren. Topologie gaat over vormen. Een kernidee is dat als je een object neemt en het voortdurend vervormt, je de topologische kenmerken niet kan veranderen, maar dat je met discontinue vervorming, zoals het breken van een object, de topologie wel verandert. '
Mashaghi heeft een achtergrond in biofysica. ‘Het trekken aan twee uiteinden van verschillende eiwitten en DNA-stukjes is net als aan een touw trekken. Voor touwen dient de knooptheorie als standaard raamwerk voor het definiëren van vormen. Wat wij en andere onderzoekers concludeerden, was dat meer dan 97% van onze eiwitten geen knopen vormden wanneer we aan hun uiteindes trokken. Hiermee vallen ze in één en dezelfde vormklasse: de 'unknot'. We vroegen ons af of we de topologie voor deze 97% van de eiwitten konden definiëren en ze zo categoriseren op basis van hun vormen.'
Eerst deed het onderzoeksteam een simulatie met een polymeerketen opgesloten in een bol. Vervolgens onderzochten ze hoe deze beperking de ontstane structuur beïnvloedt. Satarifard: 'In deze studie gebruikten we gevestigde polymeermodellen met een nieuw raamwerk met meer nadruk op vorm in plaats van op grootte en afstanden. Dit raamwerk kan een nieuwe kijk geven op structuur gebaseerd op hoe het contact gearrangeerd is. We nemen aan dat er in biopolymeren vergelijkbare circuits bestaan, die onder bepaalde omstandigheden nogal flexibel zouden kunnen zijn.'
Simulatie van een biomolecuul
Het onderzoeksteam vergeleek ook de vorm die een niet opgesloten keten aanneemt wanneer deze extern of intern wordt beperkt door een ander molecuul. Maziar Heidari, een van de afgestudeerde studenten, zegt: 'Dit is belangrijk in de biologie omdat de functionaliteit van een bio-molecuul grotendeels wordt bepaald door de vorm. Bijvoorbeeld: de manier waarop een eiwit wordt gevouwen en waarop deze zijn bindingsplaatsen verbergt, kan de functies en interacties met de andere eiwitten beïnvloeden.'
Het onderzoeksteam heeft vastgesteld dat de interne vorm en manier van vouwen substantieel veranderen naarmate de keten verschillende niveaus van opsluiting ondergaat. Heidari: 'Dit is interessant omdat dit licht werpt op de functionaliteit en dynamiek van de mogelijke mechanismen en routes waardoor een extern molecuul, zoals een chaperonne-eiwit, zijn cliënt-moleculen vouwt en beperkt. Bovendien beperken onze resultaten zich niet tot het bestuderen van de bestaande biologische moleculen. Onze bevindingen kunnen andere wetenschappers inspireren om een kunstmatig molecuul of een medicijn te ontwerpen dat zich richt op eiwit- of genoomvouwprocessen.'