Worstelen met SUMO-eiwitten

18 augustus 2009

Het werk van SUMO-eiwitten in onze lichaamscellen is van levensbelang. Van die eiwitten maakt moleculair celbioloog Alfred Vertegaal al negen jaar zijn werk. Na een Veni-beurs heeft hij nu ook een prestigieuze Vidi-beurs op zak.

Duizend soorten

Een SUMO (Small Ubiquitin-like MOdifier) is een klein eiwit dat aan een ander eiwit kan binden, en ook weer kan worden losgemaakt. Van de eiwitten waaraan SUMOs kunnen hechten, ook wel substraten genoemd, bestaan mogelijk zo’n duizend verschillende soorten, elk met een eigen functie. SUMOs modificeren het eiwit waaraan ze binden, zodat dit gaat functioneren in de essentiële processen van een cel, zoals bijvoorbeeld transport, transcriptie van DNA of de respons op stress.

Verrassing

*VIDI-winnaar Alfred Vertegaal: ‘ Samenwerking met andere onderzoeksgroepen is noodzakelijk. Wij doen slechts een stukje binnen het geheel van modificaties bij eiwitten in de DNA-huishouding.’*

SUMOs zijn nog niet zo lang geleden ontdekt, in 1996. Toevallig of niet is dat ook het jaar waarin Alfred Vertegaal in Leiden afstudeerde als biomedisch wetenschapper. In 2001 begon hij een door KWF Kankerbestrijding betaald onderzoeksproject over SUMOs in het Schotse Dundee. Sinds 2003 is Vertegaal weer terug in Leiden en heeft hij met zijn onderzoeksgroep in het LUMC na een Veni- nu ook een Vidi-subsidie in de wacht gesleept.

‘Dat is geweldig’, zegt Vertegaal, ‘hoewel we in het Vidi-project wel andere dingen willen doen dan wat we met het Veni-geld gedaan hebben.’ Het Veni-project gaf overigens wel de aanzet tot het nieuwe project want Vertegaal stuitte per toeval op iets verrassends.

Ubiquitine

Vertegaal: ‘In het Veni-project hebben we onderzocht wat voor substraten doelwit zijn van SUMO-2 eiwitten, één van de vier soorten SUMOs. Toen we de substraten eens goed bekeken, vonden we naast een aangekleefd SUMO-eiwit ook een aantal ubiquitine-eiwitten. Ubiquitine is vaak betrokken bij de afbraak van eiwitten, wat ons het idee gaf dat SUMO-2 wel eens zou kunnen samenwerken met ubiquitine bij eiwitafbraak. Deze nieuwe rol van SUMO-2 hebben we inmiddels kunnen bevestigen. Met de Vidi-subsidie willen we dat proces echt leren begrijpen.’

Aanpak

Eerst moeten de betreffende substraten geïdentificeerd worden: wat voor substraten zijn het precies en wat is hun functie? Nu al is duidelijk dat bepaalde substraten bij celdeling betrokken zijn. Vervolgens gaat Vertegaal kijken naar wat het SUMO-eiwit precies doet met het substraat. Hoe wil hij dat aanpakken? ‘Eerst zoeken we het substraat af naar plaatsen waar het SUMO-eiwit kan koppelen’, legt Vertegaal uit. ‘Dan muteren we het substraat zodanig dat het SUMO-eiwit er niet meer aan kan koppelen en kunnen we de twee substraten vergelijken. Hopelijk komen we er zo achter waarom een substraat gekozen wordt voor afbraak.’

Schematische weergave van het aanhechten van een SUMO-eiwit aan een substraat. Een protease-eiwit modificeert eerst een precursor SUMO-eiwit tot een SUMO-eiwit. Vervolgens wordt het SUMO-eiwit onder invloed van enymen E1, E2 en E3 gekoppeld aan een substraat. Het protease-eiwit kan het SUMO-eiwit loskoppelen, en het zo opnieuw in de kringloop brengen.

Biologische relevantie

Naast een fundamentele kant, het ophelderen van deze alternatieve afbraakroute, heeft dit onderzoek ook biologische relevantie. Alles speelt zich tenslotte af in de celkern en het onderzoek omvat belangrijke functies als celdeling en replicatie van DNA. Bovendien zou in de toekomst de medische sectorgebaat kunnen zijn bij Vertegaals resultaten. ‘Bij een aantal vormen van kanker en bij ziektes als Alzheimer en Parkinson zie je problemen met eiwitafbraak’, zegt Vertegaal. ‘Het is essentieel om de substraten te kunnen identificeren die bij deze ziektes niet goed meer worden afgebroken.’

Samenwerking

De rol van Vertegaal reikt verder dan zijn kamer in het LUMC ‘Samenwerking met andere onderzoeksgroepen is noodzakelijk, zegt hij. ‘Wij doen slechts een stukje binnen het geheel van modificaties bij eiwitten in de DNA-huishouding. Wil je alle soorten modificaties kunnen begrijpen, dan moet je de krachten bundelen.’

Vertegaal is voorlopig nog even zoet. ‘Vroeger was men op de hoogte van slechts enkele substraten en modificaties. Nu vinden we zoveel verschillende en interessante substraten, dat we omkomen in het werk. Maar ik vind het een uitdaging om te proberen een cel op dit niveau te leren begrijpen.’
Tot slot de voor de hand liggende vraag: is er enig verband met sumoworstelaars? ‘Nee’, lacht Vertegaal, ‘een SUMO-eiwit is juist ontzettend klein en is niet te vergelijken met een grote, dikke worstelaar. Je zou hooguit kunnen stellen we wel eens ‘worstelen’ met eiwitten.’

(18 augustus 2009/Barry van der Meer)