Promotie
Chemical Tools to Illuminate N-acylphosphatidylethanolamine Biosynthesis
- T.J. Wendel
- Datum
- donderdag 23 maart 2023
- Tijd
- Locatie
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Promotor(en)
- Prof.dr. M. van der Stel
- Prof.dr. C.A.A. van Boeckel
Samenvatting
N-acylfosfatidylethanolamines (NAPE's) zijn een klasse vetachtige verbindingen (lipiden) die in vele organismen en weefsels voorkomen, maar onder normale omstandigheden slechts in lage hoeveelheid. Desalniettemin spelen ze een rol bij de vormgeving van celmembranen en worden ze gebruikt als signaalmoleculen, bijvoorbeeld als gevolg van zuurstoftekort. Hun bekendste rol is die als precursor van de N-acylethanolamines (NAE's), een andere groep signaallipiden, die betrokken zijn bij processen als stress, pijn, geheugen, eetlust, vruchtbaarheid en het afweersysteem. De bekendste NAE is anandamide, de 'lichaamseigen marihuana'.
Pas in 2016 is ontdekt welk enzym verantwoordelijk is voor de belangrijkste route voor de aanmaak van NAPE's: PLA2G4E. Dit proefschrift beschrijft de identificatie van de eerste remmers van PLA2G4E. Door middel van organische synthese zijn deze moleculen gemaakt en geoptimaliseerd. Met behulp van activity-based protein profiling (ABPP) zijn ze gekarakteriseerd en is hun potentie op PLA2G4E en selectiviteit over andere enzymen getest. Op basis van de verkregen structuur-activiteitsrelaties konden de verbindingen geoptimaliseerd worden tot potente en selectieve remmers. Met behulp van een speciaal hiervoor ontworpen activity-based probe kon de intracellulaire activiteit van PLA2G4E aangetoond worden. Verbinding WEN091 bleek in staat PLA2G4E te binden in een neuronaal celmodel en zo de productie van NAPE’s te verlagen.
De verbindingen beschreven in dit proefschrift kunnen dienen als tools om de fysiologische rol van PLA2G4E en NAPE’s te bestuderen in weefsels en organismen onder omstandigheden van gezondheid en ziekte.
Proefschriften
Ongeveer een week na de promotie zijn proefschriften van Leidse promovendi digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen (alleen journalisten)
071 - 527 1521
06 - 2857 6982
nieuws@leidenuniv.nl
Algemene informatie
Bureau Pedel
pedel@bb.leidenuniv.nl
071 527 7211