Promotie
Targeting tumors using T-cell receptor gene transfer
- R.A. van Amerongen
- Datum
- donderdag 30 november 2023
- Tijd
- Locatie
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Promotor(en)
- Prof.dr. J.H.F. Falkenburg
- Prof.dr. M.H.M. Heemskerk
Samenvatting
Het gebruik van TCR-gentherapie voor de behandeling van zowel hematologische als solide tumoren neemt toe. Vooralsnog wordt het brede gebruik van TCR-gentherapie echter belemmerd door een beperkt aantal targetantigenen en HLA-bindingrestricties van de beschikbare TCRs. Een TCR is alleen geschikt voor een patiënt als het targetantigeen op de tumor voorkomt en de HLA-bindingrestrictie overeenkomt met de HLA-typering van de patiënt. Daarnaast hebben verschillende T-celtherapieën aangetoond dat het vinden van de juiste balans tussen therapeutische effectiviteit en veiligheid een uitdaging blijft, omdat er T-celgemedieerde toxiciteiten zijn opgetreden.
In de onderzoeken beschreven in dit proefschrift hebben we nieuwe targetantigenen, peptiden en TCRs geïdentificeerd om een bredere patiëntenpopulatie te kunnen behandelen, waaronder patiënten met eierstok- of prostaatkanker. Patiënten met gemetastaseerd eierstok- of prostaatkanker hebben helaas nog geen curatieve behandelmogelijkheden. Door de lage mutatielading in de meeste eierstok- en prostaattumoren vallen veel immuuntherapie opties af, maar deze patiënten kunnen mogelijk wel baat hebben bij TCR-gentherapie. In dit proefschrift beschrijven we tien TCRs met potentie voor klinisch gebruik. Door de T-celreactiviteit uitgebreid te testen hebben we vastgesteld dat deze TCRs reactief zijn tegen tumormaterialen, zonder gezonde cellen aan te vallen. Deze TCRs zijn gericht tegen verschillende tumor- en prostaatspecifieke antigenen en hebben veelvoorkomende HLA-bindingrestricties. Daarmee zijn deze TCRs een waardevolle aanvulling op het beperkt aantal beschikbare TCRs. Verder kunnen de tumor- en weefselspecifieke targetantigenen, die we hebben geselecteerd met behulp van differentiële genexpressieanalyses, bijdragen aan de identificatie van nieuwe TCRs.
Ook beschrijven we in dit proefschrift een onderzoek waarbij we preklinische modellen, afkomstig van humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSCs), hebben opgezet om toxiciteitsrisico’s van T-cellen te testen tegen vitale organen of gespecialiseerde celsubsets. We laten zien dat hiPSC-afkomstige modellen een toegevoegde waarde hebben bij het bepalen van toxiciteitsrisico’s in de preklinische ontwikkeling van TCRs.
Proefschriften
Ongeveer een week na de promotie zijn proefschriften van Leidse promovendi digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen (alleen journalisten)
Algemene informatie
Bureau Pedel
pedel@bb.leidenuniv.nl
071 527 7211