PhD defence
Functional analysis of genetic variants in PALB2 and CHEK2
- R.A.C.M. Boonen
- Date
- Tuesday 4 April 2023
- Time
- Location
-
Academy Building
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Supervisor(s)
- Prof. H. van Attikum
- Prof. P. Devilee
Summary
Pathogene (ofwel ziekmakende) varianten in de genen PALB2 en CHEK2 zijn geassocieerd met een verhoogd risico om borstkanker te ontwikkelen. In tegenstelling tot genetische varianten die duidelijk pathogeen zijn, zijn er echter veel zeldzame missense varianten die als ‘variants of uncertain significance’ (VUS) geclassificeerd zijn. Voor dragers van deze varianten (in de kiembaan), is het compleet onduidelijk of ze een verhoogd risico lopen om borstkanker te ontwikkelen. Aangezien deze onduidelijkheid voor enorme stress kan zorgen, is het van groot belang dat we de pathogeniciteit van deze VUSsen beter in kunnen schatten. Een van de manieren om dit te doen is door te kijken of een dergelijke VUS een effect heeft op de functie van het geproduceerde eiwit. In dit proefschrift wordt dan ook de ontwikkeling van twee robuuste testsystemen gepresenteerd die het mogelijk maken om de functionaliteit van PALB2 en CHEK2 missense VUSsen te analyseren. Door middel van deze functionele analyse, zijn er meerdere missense VUSsen geïdentificeerd (in beide PALB2 en CHEK2), die functioneel gezien net zo schadelijk zijn als een aantal bekende pathogene varianten in deze genen. Verder zien we dat de gemeten functionaliteit correleert met de mate van borstkankerrisico. Deze bevinding vergroot dus de klinische waarde van de functionele analyse van VUSsen, omdat de varianten die schadelijk zijn met betrekking tot eiwit functie, direct vertaald kunnen worden naar klinisch handelen, vergelijkbaar met hoe het nu voor pathogene varianten gebeurt.
PhD dissertations
Approximately one week after the defence, PhD dissertations by Leiden PhD students are available digitally through the Leiden Repository, that offers free access to these PhD dissertations. Please note that in some cases a dissertation may be under embargo temporarily and access to its full-text version will only be granted later.
Press enquiries (journalists only)
General information
Beadle's Office
pedel@bb.leidenuniv.nl
+31 71 527 7211