Promotie
Novel insights into old anticancer drugs
- S.Y. van der Zanden
- Datum
- dinsdag 2 maart 2021
- Tijd
- Locatie
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Samenvatting
Doxorubicine, een anthracycline, is een van de meest gebruikte chemotherapieën voor de behandeling van verschillende tumoren. Dit medicijn werkt door te interfereren met de katalytische cyclus van topoisomerase IIα, met de formatie van DNA-dubbelstrengsbreuken tot gevolg. Een tweede mechanisme van anthracyclines is via de verwijdering van histonen uit het chromatine. Dit heeft verschillende gevolgen, zoals epigenetische en transscriptionele veranderingen, welke samen worden omschreven als chromatine schade.
Tegenwoordig worden er ieder jaar meer dan één miljoen patiënten behandeld met anthracyclines zoals doxorubicine, ondanks dat het exacte mechanisme nog steeds niet volledig bekend is. Verder geven deze medicijnen hevige bijwerkingen, zoals hartfalen, nieuwe tumoren en onvruchtbaarheid. Inzicht in hoe deze zeer effectieve medicijnen werken en wat de hevige bijwerkingen veroorzaakt kan een bijdrage leveren aan de behandeling en algehele gezondheid van veel patiënten.
In dit onderzoek beschrijven we de identificatie van drie nieuwe factoren, die onafhankelijk van elkaar een rol spelen in doxorubicine resistentie door te interfereren met het DNA-schade en -reparatiemechanisme. Verder laten we zien dat chromatine schade het voornaamste mechanisme is waarmee deze medicijnen tumorcellen doden, en dat juist de combinatie van de twee activiteiten (DNA- en chromatineschade) voor de hevige bijwerkingen zorgt. Scheiding van de hevige bijwerkingen van de antikanker-activiteit is mogelijk door een kleine chemische modificatie. Deze varianten zijn werkzaam als antikankermedicijn in weefselkweek en verschillende tumor-muismodellen, wat impliceert dat ze gebruikt zouden kunnen worden voor patiënten die op het moment uitgesloten worden van behandeling vanwege de cardiovasculaire bijwerkingen, zoals (oudere) patiënten met een zwak hart en/of patiënten die al eerder met anthracyclines behandeld zijn. Het bestuderen van oude medicijnen kan daarom voor nieuwe inzichten zorgen die een bijdrage leveren aan het verbeteren van de huidige behandelopties voor kankerpatiënten.
Promotoren
- Prof.dr. J.J.C. Neefjes
- Prof.dr. H.S. Overkleeft
Proefschriften
Proefschriften van Leidse promovendi zijn na de promotie digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen
Praktische vragen:
Bureau pedel (071 527 7211)